第一部分
51岁女患，就诊于神经肌肉门诊，主诉双侧下肢近端为主缓慢进展性无力5年。然而，患者的丈夫注意到，患者蹒跚步态至少已经有20到30年。患者否认有上肢无力、上睑下垂、复视、延髓症状，肢体无力症状无波动。无肌肉疼痛、痛性痉挛或尿颜色变化等病史，无感觉障碍、认知改变或心肺症状。
患者属于正常分娩，并且运动发育正常。在体育课上与同龄人表现相仿。既往史无明显异常。家族史中，相关的家族史：她的母亲从50岁开始因为腿部无力，出现爬楼梯困难，两个兄弟（分别41岁和47岁）和两个儿子（分别26岁和30岁）现无肢体无力症状。家族中无心肌病、心律失常、白内障和早年残疾病史。
查体：中到重度近端为主的下肢肌无力（MRC分级2-3级），上肢无力较轻，近端重于远端(MRC分级3-4级)。双侧肢体无力比较对称（右侧无力略重于左侧）。双侧肱二头肌反射、左侧膝腱反射存在但减弱，其他腱反射消失。患者蹒跚步态，不能用脚跟或脚趾走路。如果不借助双手支撑椅子，患者无法从椅子上站起来。轻度脊柱前凸畸形，椎旁肌萎缩，颈部脊椎强直。左侧掌指关节和双拇指远端指间关节松弛。余神经系统检查正常，值得注意的是，患者无眼外肌和面肌无力表现。患者血压和心率正常。
思考问题：
1. 此时，你考虑哪些鉴别诊断？
2. 你想做哪些检查来帮助缩小鉴别诊断范围？
第二部分
该患者表现缓慢进展的肢体无力，下肢重于上肢，双侧近端和远端肌肉同时受累。椎旁肌萎缩及颈椎强直症状明显。无感觉症状，没有感觉缺失。因此，该病是纯运动综合症，可定位在脊髓前角细胞、神经肌肉接头或肌肉。多发性神经根病能够解释肢体远端和近端无力，但没有感觉障碍症状对该病来说表现不典型。尽管患者注意到症状只有5年，但从他的丈夫那里明确患者步态异常已有20-30年。患者长期轻微的症状、非常缓慢进展的过程支持遗传病因，不支持获得性疾病（如炎症或免疫介导的肌肉疾病、神经肌肉接头或神经根疾病）。
检验提示肌酸激酶177U/L（正常值176U/L），血细胞计数、血沉和促甲状腺激素正常。乙酰胆碱受体抗体阴性。神经传导测定显示腓神经、胫神经、尺神经运动传导速度正常，腓肠神经、正中神经感觉传导速度正常。2Hz重复神经刺激示面神经和副神经正常。针肌电图显示肱二头肌、肱三头肌、岗下肌、内侧腓肠肌、臀中肌、胫骨前肌、股外侧肌、腰椎椎旁肌出现短时限、低波幅为特点的多相运动单位电位伴早期募集相，肱二头肌与肱三头肌最为显著，未见纤颤电位与肌强直性放电。
思考问题：
1. 根据这些信息，你考虑哪些鉴别诊断？
2. 此时你考虑做哪些检查？
第三部分
肌电图所见高度提示肌肉病，排除了脊髓前角细胞、神经根及神经肌肉接头疾病。广义肌肉病的鉴别诊断有许多。长期、缓慢进展过程不支持获得性肌病，倾向遗传性肌病。该患者的母亲有肌无力病史提示该病为常染色体显性遗传病。肌酶值接近正常不能除外肌病，因为许多遗传性肌病（如先天性肌病）可以出现肌酶正常或只是轻微升高。
可能有助于缩小鉴别诊断的一个特点是椎旁肌萎缩和脊椎强直症状。脊椎强直的特点是颈椎、胸椎及腰骶椎节段活动受限，有时被认为是强直脊柱综合征（RSS）。可以在几种遗传性肌病中出现或是突出变现为RSS，这几种遗传性肌病包括含硒蛋白质N（SEPN1）基因突变引起的先天性肌病（在肌肉活检中为多个小核）、中央核肌病、杆状体肌病、Ⅳ型胶原蛋白相关肌病、Emery-Dreifuss肌营养不良，这些肌病中有一些表现为常染色体显性遗传（lamin A/C[LMNA]、nesprin-1 [SYNE1]、nesprin-2 [SYNE2]和transmembrane protein 43[TMEM43]）。罕见的情况下，酸性麦芽糖酶缺乏症也与RSS相关。关节过度松弛可见于一些先天性肌病，如Ⅳ型胶原蛋白相关肌病，中央核或多小核肌病。该患者无肢体挛缩，肢体挛缩可能提示为Emery-Dreifuss肌营养不良。另外，心电图和心脏彩超没有发现心脏受累。
取患者左侧股外侧肌进行肌活检（图 B-D）。大部分肌纤维包含一个大的中央型细胞核，极少数有多个内陷的细胞核，氧化酶反应切片见多数纤维的肌质纤维素从中央核发出，形成轮辐样表现。具有中央核的纤维核或核周区域往往缺乏肌纤维ATP酶活性。肌纤维大小差异显著（从10mm到140mm），1型肌纤维明显占优势。未见坏死纤维，但观察到单个再生纤维。组织学特点符合中央核性肌病（CNM）。
CNM被归类为先天性肌病，遗传学存在异质性。因为怀疑该患者为常染色体显性遗传方式，检测了动力蛋白Ⅱ基因（DNM2），显示了一个已知致病的杂合子突变（c.1106 G.A, p.Arg369Gln）位于8号外显子。
图 患者相片和肌活检
（A）颈部椎体强直（该患者正在试图屈颈，但不能完成）（B）H-E染色切片显示纤维大小不一（直径从10mm到140mm），大多数纤维都包含一个中央核，肌内膜纤维结缔组织增加。（C）NADH-TR染色切片显示肌质纤维素从中央核向外放射。（D）ATP酶染色切片，PH4.3，显示1型肌纤维占优势，中央核内和核周区域缺乏着色。
讨 论
中央核肌病，从严重型的新生儿肌病到成年发病的形式，临床表现是不一样的。肌管素 (MTM1)、 动力蛋白质-2 (DNM2)和 双载蛋白2 (BIN1) 三个基因的突变可以解释大多数中央核肌病特征。MTM1基因突变导致X连锁遗传性中央核肌病（又称肌小管肌病）。这一临床表型通常导致男性新生儿严重的肌病，引起肌张力低下、肌无力、呼吸衰竭和喂养困难。其他临床表现包括上睑下垂、双侧面瘫和眼肌麻痹。患儿可以有鸡胸、小颌畸形、大头畸形或隐睾症，也可以症状较轻。 女性MTM1基因突变携带者可以无症状，也可以表现为成年发病的轻度肌病。BIN1基因突变为常染色体隐性遗传，罕见常染色体显性遗传。BIN1型中央核肌病的临床病情严重程度也不同。大多数病例在儿童期有运动发育迟缓史，肢体无力，波动性上睑下垂和眼肌麻痹。非常罕见的是，RYR1基因突变常染色体隐性遗传导致先天性肌病伴有明显的中央核。与中央核肌病相关的罕见基因包括卷曲螺旋结构域蛋白-78（CCDC78）、肌管素相关蛋白-14(MTM14)、肌源性因子-6(MYF6)基因（这些都是常染色体显性遗传）和条纹优先表达蛋白（SPEG）基因（常染色体隐性遗传）。
DNM2基因突变引起常染色体显性遗传中央核肌病，通常在儿童期或成人发病，也有严重的婴儿型。患儿常常有运动发育迟缓史，并有肢体、面部肌无力伴萎缩，常见眼肌麻痹和上睑下垂。骨骼异常包括脊柱侧弯和高弓足；强直脊柱综合征罕见报道。心脏异常非常罕见，但许多患者可能有限制性肺部疾病。成人发病型通常症状较轻。肌肉活检有三个特点：(1) 中央核，(2) 在还原型辅酶Ⅰ四氮唑蓝还原酶（NADH-TR）染色切片上很容易识别的辐射状的肌质纤维素，(3) 1型肌纤维占优势，形态较小。
三种动力蛋白亚型中的动力蛋白-2，作为GTP酶参与细胞内吞作用和膜重塑。其主要作用是膜裂变，但动力蛋白还有许多扩展功能，如维持微管和细胞支架结构、从高尔基体这样的细胞器运输分子、保持钙平衡。DNM2基因突变也能导致中间型和轴突型的腓骨肌萎缩症（CMT）。DMN2基因突变导致中央核肌病和其突变导致CMT的突变位点可能有所不同。在中央核肌病中，多数基因突变发生在血小板-白细胞C激酶底物（PH）区域和GTP酶效应区域，而在CMT中，基因突变倾向于聚集在血小板-白细胞C激酶底物（PH）区域的N端。因此，发病机制是不同的：在中央核肌病中损害了自噬功能和钙平衡，而在CMT中，可能的重要机制是网格蛋白介导的细胞内吞作用的缺陷导致髓鞘形成缺陷。（全文终）
武陵春 (李清照)
风住尘香花已尽，日晚倦梳头。
物是人非事事休，欲语泪先流。
闻说双溪春尚好，也拟泛轻舟。
只恐双溪舴艋舟，载不动、许多愁。
The Spring of Wuling
Now the wind no longer blows
In the dirt a fragrance prevails
All the flowers have shed their bloom
I want no makeup though it’s noon
Everything from the past stays the same
With someone never coming back again
These lifeless deeds seem meaningless
Tears gushed before I could ever express
Some says the spring in Shuangxi is good
So I did intend to try out a boat
Yet I’m afraid that so small a boat
Would fail to hold my tons of sorrow
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