铜代谢障碍Wilson病（WD）首先定义于1912年，Wilson病可以表现为肝脏及神经系统损害，包括肌张力障碍及震颤麻痹。幼年早发表现及超过70岁的成人晚发表现目前已被普遍认可。ATP7B基因突变的直接基因检测可增加获取证实Wilson病的临床诊断。基于生化及基因流行病学研究结果提示Wilson病可能比先前的估计更为常见。早期诊断Wilson病对于保障患者能够开始适当而充分的治疗是至关重要的，但药物的最佳选择尚仍不确定。Wilson病需要与其它也表现为肝豆状核变性临床表现或与Wilson病有同样生化异常的其它情况鉴别，如血清铜蓝蛋白浓度降低的疾病。铜代谢异常同样可与其它神经疾病情况有关，包括由于ATP7A基因突变致轴索神经病的一个亚型和晚发性神经变性疾病，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
01
前言
2012看到了关于塞缪尔亚力山大金尼尔威尔逊的百年历史深远影响的出版物：进行性豆状核变性：一个与肝硬化有关的家族性神经系统疾病[1,2]。Wilson注意到此种情况的 一些关键特点，即它的遗传性质，肝硬化与神经功能缺损共同存在及这些症状、体征突出的锥体外系性质。在发现WD患者脑及肝脏铜浓度增加之后导致英国抗路易气剂 (2,3-二巯基丙醇)引入治疗及之后的第一个治疗WD螯合剂青霉胺的应用[3]。自从引人注目的WD致病基因ATP7B发现后及应用其它螯合剂和非螯合治疗，Wilson病诊治取得了很大进展。
本综述将集中于阐述我们对于WD研究的最新进展，特别是提及临床相关方面，如对于临床表现的深入理解，诊断指南和治疗此疾病的最新探讨。此外，我们将描述其它铜疾病的临床相关方面(其中一些疾病仅近期被发现)，及如何区别于其他重金属的疾病，并总结了阿尔茨海默氏症和帕金森氏病的铜代谢紊乱证据。
02
遗传学
Wilson病是单基因常染色体隐性遗传病。致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶[4–6]。现在超过500个ATP7B基因突变已被确定。这些大部分是错义突变，编码区中的小的缺失或插入，或剪接位点突变。不常见的基因突变，包括全外显子缺失，启动子区突变，多基因突变，单基因二体性，也有报道[7,8]但比较罕见。ATP7B基因突变热点虽然是存在的，但在不同人类种群之间有非常大的差异[9]。在欧洲中部，东部及北部患者中，点突变3207C→A导致His1069Gln替代是最常见的ATP7B突变，来自这些国家的50%–80%的WD患者携带至少一个3207C→A等位基因[9]。表1显示不同人群中常见的ATP7B基因突变。
图1总结了正常铜代谢的基本方面和不同的铜转运疾病分子机制。突变导致ATP7B蛋白活性完全缺失或无功能与早发、典型肝脏表现、严重的Wilson病有关，这些突变是非常少见的[11,12]。在最常见的ATP7B突变及其它突变的基因型与表型之间，系统的试图对其（基因型与表型之间）建立稳固的联系的研究多数失败[13，14]。特殊的点突变，如3207C→A与WD的晚发神经系统表现有关联，但没有得到独立队列分析证实[14-16]。基因型与表型之间缺乏关系，临床表现的变异，外显率的可变，都提示修饰基因的存在，其决定了个体铜耐量和铜储存能力。基因修饰，如APOEε4等位基因的存在或亚甲基四氢叶酸还原酶基因(MTHFR)多态性可能对WD发病年龄有影响，但是这些发现[17,18]还需大的，独立的人群研究证实。
在细胞水平，致病的ATP7B所致的氨基酸替代物的功能变异非常大，甚至是替代物处于同一个功能区[19]。增加的细胞内铜浓度导致氧化应激，自由基形成和线粒体功能障碍所产生的独立的氧化应激。这些联合作用将导致肝组织、脑组织及其它器官细胞死亡[20,21]。
表1: 不同人群常见ATP7B基因突变
DNA核苷酸 蛋白氨基酸 外显子 频率 其它常见
变化 变化 突变
东亚 2333G→T Arg778Leu 8 30–50% 2871delC
欧洲 3207C→A His1069Gln 14 35–45% 2299insG //1934T→G
印度 813C→A Cys271Stop 2 ~20% 3305T→C// 2975C→T
中东 4196A→G Gln1399Arg 21 ~30%
修改于Ferenci[9] 及Weiss[10] 。ATP7B基因突变数据库见http://www. wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp
图1健康的铜代谢和铜疾病的分子机制
02
遗传学
铜是在小肠上皮细胞通过人类铜转运蛋白1(hCTR1)吸收及十二指肠上皮细胞基底外侧的ATP7A调节进入血液。铜通过门脉循环运输到肝脏，多余的铜通过肝细胞排泄到胆汁，ATP7B基因突变损害此过程。肝脏的铜疾病也涉及AP1S1基因突变引起的MEDNIK综合症，乙酰辅酶A转运蛋白SLC33A1及胞浆铜分子伴侣CCS。锰转运蛋白SLC30A10基因突变引起锰聚集产生肝硬化，可以仿似WD肝硬化。ATP7A及ATP7B被认为分别在脉络丛上皮细胞血脑屏障处调节铜进入及排出。脑铜缺乏（Menkes病）或铜过多（威尔逊病）分别由于这些重要的铜转运蛋白突变引起。中枢神经系统同样受AP1S1，SLC33A1，CCS及SLC30A10改变的影响。孤立的运动神经元变性发生与特有的ATP7A错义突变影响轴突传输有关，并且感觉周围神经病可以成为WD的组成部分。MEDNIK=智能迟钝，肠病，耳聋，神经病，鱼鳞病及皮肤角化。
03
患病率
广泛引用的1984年评估WD患病率为1/30000，杂合ATP7B基因突变携带率为1/90，患病率的统计早于ATP7B致病基因的确认。这种患病率估计至少部分基于假设，并已被质疑[22]。东亚进行的[23，24]基于大样本的血清铜运载蛋白铜蓝蛋白大规模筛查研究提示WD实际上有更高的患病率（1/1500～1/3000）。我们完成了WD的第一个英国基因患病率研究[7]，对1000例表现正常的新生儿对照组进行了ATP7B编码区及相邻剪切位点测序。我们的数据提示了出乎意料高的ATP7B基因杂合子突变携带者发生率（约1/40），预示了英国人口1/7000的患病率[7]。在（一些）偏远的人群中WD的患病率实际上可能更高[25]。我们计算的WD的基因患病率（提示当前英国大约有9000个WD患者）与实际上WD低的临床患者诊断数量之间巨大的差异似乎至少部分原因是因为ATP7B突变的外显率被降低了。然而我们的研究也关注到在相当比例的患病个体中疾病依然没有被正确诊断。诊断滞后是WD的最常见死亡原因[26]。
04
诊断检查
眼科及实验室检查
2001年在德国莱比锡，参加国际会议的与会者拓展了一个Wilson病的诊断评分系统（表2）。这种方法整理校对了患者个体的生化、临床及基因数据，提供了一个量化评分，现在被收录于WD欧洲肝脏研究协会（EASL）临床实践指南中[43]。在临床实践中评分系统效用被了解之前临床验证是必要的。比较有代表性的情况，存在K-F环（图2）及血清铜蓝蛋白浓度小于100mg/L能够充分确立WD的诊断。中介值的血清铜蓝蛋白浓度，低于正常范围但高于5mg/L以上提示患者可能是ATP7B基因突变杂合子携带者。然而，大约一半的肝病患者缺乏K-F环表现[45]，并且这些K-F环很容易在床旁检查时漏掉，尤其是黑眼睛患者。因此建议安排眼科医生对多数疑似病例进行裂隙灯检查。偶尔K-F环可出现在其它肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化。血清铜蓝蛋白浓度在其它一些情况下也可以降低，如晚期肝脏疾病引起的肝功不全。值得注意的是，口服避孕药能够使低的血清铜蓝蛋白浓度增至正常范围。血清铜蓝蛋白假正常值也可以因炎症情况而引起，因为铜蓝蛋白是一种急性时相反应物。实验室结果进一步支持WD诊断的情况包括低血浆铜浓度，肝转氨酶浓度增加，氨基酸尿，及溶血性贫血。然而，Wilson病患者表现出神经系统症状转氨酶浓度也可能是正常的[45]。24小时尿铜排泄分析是一个简单而重要的Wilson病诊断试验，应使用酸清洗（无铜）收集容器。在没有胆汁淤积性肝病的情况下尿铜排泄大于100微克/24小时是Wilson病的典型表现。数值大于40微克/24小时（0.64微摩尔/24小时）在无症状儿童中提示Wilson病[46]。在多数中心，青霉胺激发试验仅获准应用于儿科患者，在收集基线24小时尿液后（完成24小时尿液收集）口服500mg青霉胺。青霉胺剂量12小时后重复一次，即在第二个24小时尿液收集的中点。第二次收集的铜排泄量数倍增加高度提示Wilson病[47]。肝脏活检测量肝铜含量很少提示应用于有神经系统症状的WD患者，患者其它检查模棱两可的情况下可能进行活检。肝铜值大于250微克/每克干重（正常20–50微克/每克）是Wilson病的特点。中间值（50–200微克/每克干重肝组织）提示杂合子ATP7B基因突变携带者状态[48]。64铜摄入与血清铜蓝蛋白结合是进一步的高度特异性诊断测试，口服负荷剂量后测定血清中放射性64铜，绝大多数Wilson病患者仅非常少的64铜结合进铜蓝蛋白。64铜摄入结合实验因这种同位素不能广泛得到而应用受限。
重要的是WD家族筛查，有必要检测症状前WD，包括评估临床未受影响的兄弟姐妹及父母。在最小程度上筛查应包括K-F环临床检测，检测铜及铜蓝蛋白浓度。最理想是也应对患者所有一级家属做基因检测。
05
影像
在一个大的病例系列中，100个早发锥体外系异常的患者中56个患者MRI异常。然而，所谓的“大熊猫脸征”仅见到14.3％。其它异常如顶盖高信号（75％），脑桥中央髓鞘溶解症样异常（62.5％），及同时存在的基底节、丘脑、脑干（55.3％）的信号改变非常常见[49]（图3）。少见情况是WD可导致弥漫性白质异常，因此需要考虑是弥漫性白质脑病的一种原因[50]。其它影像技术，如7TMRI，T2加权成像，磁共振波谱分析，经颅脑实质超声（TCS）或SPECT目前仅用于研究[51-54]。重要的是磁共振脑部异常在成功治疗后会完全消退[55]。
基因检测
在以前ATP7B基因突变的直接基因检测实用性是有限的[56]。然而，由于技术的进步及基因检测费用的逐渐降低，在证实WD临床诊断方面直接基因检测可能成为更加重要的部分。我们最近研究表明，如果对整个的ATP7B基因编码区和相邻剪切位点进行测序，98％临床证实的WD 患者中可以检测到两个致病的ATP7B基因突变[7]。启动子突变或基因剂量问题，如全外显子缺失，是罕见的，因此不需要包括在ATP7B的常规基因诊断检测中。对于多数人群，循序渐进的方式，最初集中于ATP7B基因突变热点序列分析，可能节省成本及时间。这种ATP7B序列分析特别有助于拥有少见症状表现的患者[31]。我们和其他人报道了同一家庭两代或两代以上Wilson病表现，假显现遗传的一个例子，大概由于一些人群中ATP7B突变患病率相对高的原因[7,57]。因此，不能简单因为家族史误导提示是常染色体显现遗传基因缺陷而排除Wilson病的诊断。
治疗
Wilson病的药物治疗必须是终生的，因为低铜饮食不能控制住铜的异常聚集。理想情况下，治疗应有两个阶段：初始急性驱铜治疗及随后的维持治疗。需要考虑到的是，在最初更积极的治疗阶段后，减少剂量或低毒性医疗方法可能会充分保持正常的铜内环境稳定。调节维持剂量也有助于防止过度治疗引起的铜缺乏[58]。
一般而言，治疗选择包括铜螯合剂（青霉胺、曲恩汀和四硫钼酸盐），锌盐，或两者都应用。螯合剂直接在血液和组织结合铜，并促进其排泄，而锌干扰肠道吸收铜。锌的干扰机制包括在肠上皮细胞诱导金属硫蛋白合成，金属硫蛋白合成增加导致饮食中的铜优先结合在这些肠道细胞金属硫蛋白上，随后排出。因此，锌阻止铜的进一步聚集，但驱铜能力低，因此锌很少有能力调动组织中已超负荷的铜。
由于前瞻性对照研究完成的很少，因此我们以回顾性研究为主讨论不同的治疗方法。这些研究强调了选择合适的驱铜化合物的难度，特别是有神经系统症状的Wilson病患者，并建议仔细监测治疗相关的风险。一个回顾性的欧洲多中心研究分析了405例患者接受至少6个月的青霉胺或曲恩汀的治疗结果[59]。虽然螯合剂治疗，无论其作为一个特殊的药物，使超过90﹪的患者肝脏改善，但是有症状性神经系统表现的患者反应率是不太有利的。经过4年治疗后，神经系统症状改善仅见于143例患者中的88例（62﹪），38﹪的有神经系统表现的患者对螯合剂治疗失去反应可能提示不可逆的脑损害。
患者开始青霉胺或曲恩汀螯合治疗后临床神经系统表现出矛盾性恶化的报导高达20%。这种神经功能恶化的机制尚不完全清楚，但似乎与剂量有关，给予高起始剂量可以增加快速螯合剂诱导的矛盾性恶化危险。为了机械的理解这些剂量效应，提出了铜池差异概念，高亲和力结合铜（结合到铜蓝蛋白）及自由铜（未结合到铜蓝蛋白）之间的差异。一个似乎合理的神经功能矛盾性恶化机制是螯合剂治疗过度动员了铜导致自由铜池增加并出现毒性作用。Brewer及其同事有重大意义的研究支持这个假说[60]，展示了自由铜池增加与不利的神经功能过程之间的关系。动物研究结果也显示中枢神经系统低亲和力结合铜的增加与中毒乳鼠模型青霉胺开始治疗后氧化应激增强有关[61]。因此，灵活的剂量增加调节控制自由铜池可能有助于避免神经功能恶化。同样的担忧是观察到143例螯合剂治疗的患者10例长期神经功能恶化，这引起了关于青霉胺及曲恩汀控制Wilson病相关脑损害有效性的疑问[59]。
在我们观点，现有的数据尚不允许存在这样一个强力的建议，一个螯合化合物高于（优于）其他的。我们建议与患者讨论青霉胺及曲恩汀的优点和缺点，依据其个体需要和各自的药物副作用介绍基础上做出决定。
一个不同的螯合合成物，四硫钼酸盐，可能是一个很有前途的替代品，因为它作用快速，并能在数周内恢复铜的平衡，而铜螯合剂和锌治疗恢复铜的平衡需要几个月[60]。然而这种药物临床经验不充足，四硫钼酸盐的铵制剂证实常规临床应用非常不稳定，值得注意的是，一种四硫钼酸盐的双胆碱制剂，在欧洲及美国的指定患者基础上可以获得，比铵制剂更稳定。进一步的研究，特别是长期随访研究，包括与传统铜螯合物直接比较，需要用来确立四硫钼酸盐两种制剂在常规临床实践中的作用。
由于不同的作用模式，锌盐治疗在治疗开始后很少有矛盾性的恶化，但是整体上较低的治疗作用超过了这种潜在的优势。锌在治疗初期应用时需要相对长的时间（4-6月）才能产生负铜平衡，这可能导致了锌治疗无反应或恶化的报导[45]。然而，在一些中心锌用作主要治疗方法治疗无症状或神经功能受累的Wilson病患者显示出长期结果与青霉胺相似[62,63]。WD患者锌单药治疗主要关注的是控制肝脏疾病。我们指出[45]锌单药治疗下肝脏治疗作用不充分，88个患者14 (16%) 个肝酶增高及尿铜排泄增加。其他报导[63]在锌单药治疗期间，有早期神经系统表现的患者20%出现肝脏疾病进展。
如果一项随机对照试验直接对两者治疗进行比较，会解决螯合化合物与锌之间的争论。在我们的观点，新诊断的神经系统Wilson病应开始螯合剂治疗以保证在可接受的时间范围内充分的驱铜。患者（及医生）需要提醒的是转换到维持治疗可以较容易的采取1-3年的时间。密切的监测临床及实验室指标可能比为后续维持治疗中实际上选择了青霉胺、曲恩汀或锌更重要。我们通常的目标是WD患者青霉胺维持治疗尿铜浓度（停药收集）小于0.6毫克每24小时。所有口服驱铜化合物安全性似乎可以接受，尽管在一个病例系列中结果显示313例患者中99例（31.6%）因严重副作用而中断青霉胺治疗。这些包括肾毒性、血液学异常及匐行穿孔性弹性组织变性（通常在颈部和腋下）[59]。曲恩汀及四硫钼酸盐应用相关不良事件包括：骨髓毒性，而锌治疗常与胃肠不适有关。独自选择医疗方案，不依从或中断药物治疗与难治性肝功失代偿风险相关[64,65]。
因此，易于遵循的药物疗法，特别是每日一次的方案，对于四硫钼酸盐或对于那些曲恩汀的调查研究(NCT01472874)，可以提高依从性。赞成锌和铜螯合剂联合的临床医生需要注意药物之间可能的相互作用。
对于所有临床未受累，有明确临床前生化及基因证据（表2）的亲属，WD终生症状前治疗是必须的。治疗可以包括螯合化合物或锌任一种[43]药物。
06
Wilson病患者的监测
时间及检测
即使无症状或疾病稳定，6个月的监测间隔似乎是合理的，以确保临床及生化反应并及时识别不良事件。实验室检查应包括血清铜代谢，尿铜及肝功试验参数。非常低的尿铜浓度及全血细胞减少可能提示过度治疗。类似于其他慢性肝脏疾病，肝细胞癌的超声筛查是合理的。然而，新发展的肝脏或神经系统症状或再发的临床表现，如K-F环，是提示铜的非控制状态的红旗警示征。
肝脏移植
因为病情通常对药物治疗有反应，Wilson病很少考虑到肝脏移植。肝脏移植，纠正肝脏基因型及恢复铜排泄能力，在Wilson病急性肝衰竭（爆发性WD）或Wilson病引起的失代偿（慢性）肝硬化时可以考虑。肝脏移植作为严重神经系统症状表现患者的治疗选择是有争议的[66-68]。
症状治疗
尽管给予充足的驱铜治疗很多有神经系统症状的患者缺乏改善，与此一致，大约三分之一WD有神经系统症状的患者可以给予对症治疗。典型的是肉毒毒素注射治疗肌张力障碍，或扑痫酮治疗震颤[69]。丘脑手术或深部脑刺激可能有益于经过仔细选择的其他治疗抵抗的震颤或不适合螯合剂治疗的患者[70]。
其他铜疾病及与Wilson仿似的疾病
Menkes病及变异
Menkes病可以检测到典型的ATP7A基因突变，铜吸收障碍x连锁隐性遗传疾病[71]。Menkes病典型的表现是发生在2-3个月男孩，伴随后续失去曾有的阶段性发育特征及出现肌张力低下、癫痫发作及不能茁壮成长。MRI白质异常显示髓鞘形成受损，还可见广泛的脑萎缩，脑室扩大及脑血管迂曲。没有早期治疗则通常在发病数年后死亡。当前治疗是有限的肠外铜置换，可以非常成功但取决于ATP7A基因突变类型及治疗时机[72]。腺相关病毒介导基因治疗是新兴有希望的疗法，特别是对于有严重ATP7A缺陷的患者[73]。
枕角综合症是Menkes病轻度的等位基因变异。命名是依照病变特征斜方肌及胸锁乳突肌附着于枕骨处内形成的楔形钙化。一些患者可以触及到这种突起，侧位及汤氏位颅骨片及MRI或矢状位CT影像可以显示。枕角综合症有着与经典Menkes病有关的毛发及结缔组织异常。因为这种变异的神经表型轻微（轻度全身肌肉无力，自主神经功能障碍，包括晕厥，直立性低血压及慢性腹泻），受疾病影响的个体往往在儿童中期或更晚得到诊断[71]。
第三种ATP7A基因表型，远端运动神经病没有明显的铜代谢异常，与ATP7A铜转运蛋白基因突变有关[74]。这个新认识的ATP7A等位基因变异包括进行性远端运动神经病伴有极小的或没有感觉症状。症状包括远端肌肉无力伴手指弯曲、足畸形及深部腱反射消失。首先发现这种表型的12个患者来自于两个家系，发病年龄范围从5岁到50岁，中位发病时间14岁。发病年龄范围宽与所见Wilson病患者相似，提示环境或其他遗传基因影响，或两者因素都存在有关。最严重的表型，ATP7A相关运动神经元表型，让人联想到2型腓骨肌萎缩症（CMT2）[75]。
神经生理学研究显示复合运动波幅降低伴正常传导速度。两种ATP7A基因突变（Thr994Ile, Pro1386Ser）的患者与此种表型有关。（远端运动神经病）在Menkes病的报导中没有表现出严重的婴儿期中枢神经系统缺损，也没有枕角综合相关的自主神经功能障碍体征，毛发及结缔组织异常，（这些）确定见于前两种（Menkes病及枕角综合症）情况。这些（远端运动神经病）表型特征没有任何典型的生化特点。（以上）强调没有明显的铜代谢异常的远端运动神经病与Menkes病和枕角综合症的区别。2型腓骨肌萎缩症样表型是由于ATP7A细胞内定位的改变及ATP7A与P97／VC P相互作用，泛素选择性伴侣蛋白有关[76]。值得注意到时是，常染色体显性遗传P97／VC P突变已经被确定为家族性肌萎缩侧索硬化的一个原因[77]。
MEDNIK综合征 两个非常新近认识到的铜代谢障碍疾病（MEDNIK与Huppke-Brendl综合征）是常染色体隐性遗传特性的。MEDNIK是这个综合征系列表现的字母缩写，智能迟钝，肠病，耳聋，神经病，鱼鳞病及皮肤角化。MEDNIK发病基因是AP1S1，编码衔接蛋白复合体-1（AP1）σ1A小亚基。AP1正常介导跨膜蛋白细胞内转运[78]。AP1S1突变通过影响铜ATP酶转运进而影响全身铜代谢，造成低血铜，低铜蓝蛋白血症及肝铜积累，与WD所见到的相似。MEDNIK患者的肝脏疾病对锌治疗可能会有非常显著的改善[79]。
Huppke-Brendl 综合症
低血清铜及铜蓝蛋白浓度同样是婴儿和儿童纯合子或复合杂合子SLC33A1基因突变具有的特点，其编码乙酰辅酶A转运蛋白AT-1[80]。AT-1是许多神经节苷脂和糖蛋白乙酰化所需要的，或许还有两种铜ATP酶所需要的。AT-1缺乏导致体外（试验）铜蓝蛋白分泌减少，提示铜蓝蛋白翻译后乙酰化是分泌所必要的。生化表型仅是此种疾病情况的一方面，目前叫Huppke-Brendl 综合症，一种致死性常染色体隐性疾病，伴有先天白内障，听力丧失及严重发育迟缓。Huppke-Brendl 综合症患者脑MRI显示明显的小脑发育不全及髓鞘形成不良，与Menkes病所见到的表现相似[75]。
锰蓄积病
一种新定义的锰蓄积病，由常染色体隐性遗传锰转运蛋白SLC30A10基因突变引起，一些作者把其描述为新Wilson病[81]。这种疾病的患者通常在儿童或青春期（2-14岁）发展出现全身肌张力障碍，或在成年期出现不对称的帕金森症及早期的姿势不稳定（目前为止成年期有此表现的两例报告为47岁及57岁）[82,83]。值得注意的是，与肝豆状核变性自然史相似的是，有此情况的患者也发展为肝硬化。典型的实验室检查表现包括红细胞增多症，铁储存耗尽，低铁蛋白，高总铁结合力，血清锰浓度增加，及脑MRI T1影像基底节高信号[81]。这些患者的治疗选择是反复静脉注射依地酸钙二钠，导致大量增加尿锰排泄。在这种注射之后帕金森症及肌张力障碍表现能有很大改善，但成功的治疗反应需要早期诊断及早期开始治疗[81,84]。
血浆铜蓝蛋白缺乏症
血浆铜蓝蛋白缺乏症属于一组铁聚集于脑组织的神经变性疾病。血浆铜蓝蛋白缺乏症可与Wilson病混淆，因前者血清铜蓝蛋白浓度非常低或无，患者的症状表现及脑影像表现提示Wilson病[85]。血浆铜蓝蛋白缺乏症被认为是一种铁代谢异常（不是铜）疾病，为常染色体隐性遗传铜蓝蛋白基因突变引起。虽然铜蓝蛋白结合铜，但它也作为一种铁氧化酶。失去铜蓝蛋白亚铁氧化酶活性导致铁聚集在胰腺，肝脏及脑部，而Wilson病不发生铁聚集[86]。在临床上，血浆铜蓝蛋白缺乏症的特点是三种表现[87]：视网膜变性，糖尿病及神经系统症状，大约三分之二的患者有这些表现。神经学表现方面，患者通常表现为50或60岁时出现共济失调(大约70%患者)，不自主运动，包括肌张力障碍，舞蹈症，震颤（约60%）；认知功能障碍（60%）或帕金森症（20%）[87]。值得注意的是，铜蓝蛋白杂合子基因突变携带者也可表现这些症状和体征[88]。糖尿病（通常是2型糖尿病）可以早于神经系统症状几十年[89]。除了低或无铜蓝蛋白外，血浆铜蓝蛋白缺乏症患者通常具有高的血清铁蛋白浓度，低血清铁浓度，小细胞性贫血，血铜浓度低，尿铜浓度正常。脑影像显示基底节、齿状核低信号及丘脑信号改变。试图用铁螯合剂去铁胺治疗血浆铜蓝蛋白缺乏症导致不一致及令人失望的结果[87 ]。
07
其它神经变性疾病中铜
铜及铜蓝蛋白与阿尔茨海默病及帕金森病发病机制有关[90]。铜增强淀粉样前体蛋白二聚化及促进β-淀粉样蛋白（Aβ）产生[91]。Meta分析报告阿尔茨海默病患者血清及脑脊液自由铜（非铜蓝蛋白结合铜）浓度增加[92,93]。此外，高的血清游离铜浓度可能与阿尔茨海默病认知功能下降有关[94]。铜对于小鼠低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）介导Aβ通过血脑屏障是必要的。在阿尔茨海默病鼠模型，饮水中添加铜，甚至低的铜浓度[95]，可影响Aβ产生及神经炎症。ATP7B单倍体与阿尔茨海默病的关系已被一个候选基因研究报道[96]，与此相比，最近的一个阿尔茨海默病全基因组关联(GWAS)Meta分析研究，此研究没有确定ATP7B基因位点是阿尔茨海默病的危险基因位点[97]。
突触核蛋白是一个氧化还原活性铜结合蛋白家族[98]。α-突触核蛋白有两个铜结合位点。α-突触核蛋白聚合体结构增加直接由于α-突触核蛋-铜复合物形成引起[99]。然而，帕金森病患者血清及黒质铜浓度下降，使铜直接涉及帕金森病发病机制不太可能[100,101]。相比之下，帕金森病脑组织中铁含量增加[90]。含铜蛋白血浆铜蓝蛋白具有亚铁氧化活性，血浆铜蓝蛋白浓度降低可导致帕金森病患者黒质铁沉积增加，因此，较低的铜蓝蛋白浓度可能与疾病的早期发病有关[102,103]。帕金森病患者脑脊液氧化铜蓝蛋白浓度增加并伴亚铁氧化酶活性降低，黒质铜蓝蛋白亚铁氧化酶活性丧失大约80% [104,105]。值得注意的是，外周注射铜蓝蛋白可减弱1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶帕金森病鼠模型神经变性及黑质铁增加[104,]。因此，铜蓝蛋白水平上调可能是帕金森病潜在的疾病修饰变化。
结论及未来方向
直接基因检测应用于诊断Wilson病已经导致了比先前评估高得多的Wilson病患病率成为可能，并且引发对当今可获得用于Wilson病治疗方法的优缺点的关注。其它铜疾病的表型已被扩展，如那些由于ATP7A突变引发的疾病，并且确定了新的早发铜代谢异常疾病。然而，至少对于解决一些关键问题仍少有进展，包括治疗开始后神经功能恶化的风险，及所有有神经系统症状的Wilson病患者三分之一缺乏改善。对中枢神经系统表现Wilson病的实验性治疗临床前评估是复杂的，ATP7B基因突变及基因敲除Wilson病啮齿动物模型缺乏神经系统表型 [106]。Wilson病有明确脑部受累症状的新的动物模型将很有价值。然而，似乎合理的假设Wilson病标准药物治疗联合其它化合物如抗氧化剂，线粒体修复治疗，或化合物降低鞘磷脂酶活性（被报道Wilson病时（含量）增加），可能改善神经功能结局[107]。临床试验设计评估这些假设是必要的。发展确实有效的Wilson病神经功能评定量表将促进这样的试验[108]。
对于Wilson病，基因治疗方法是一种新的潜在有效的治疗手段[109，101]。肝脏定向腺相关病毒基因治疗可以在动物试验进一步评估，但存在关于可能的成本及可以接受的利益与风险的问题。基于基因或细胞的治疗通过减少日常治疗用化合物的依赖，提供了简化Wilson病治疗的潜在可能。最后，通过确定Wilson病生物标志物，将促进前瞻性随机临床试验评估新的及现存的治疗策略，将能够更客观监测治疗反应及疾病进展[111]。
图2 Kayser-Fleischer环
T2加权轴位脑MRI扫描显示对称性T2加权高信号病灶（绿箭头）左图中脑顶盖，右图丘脑腹内侧及内囊后肢。MRI影像由德国海德堡，海德堡大学医院神经放射科Dr Mirko Pham提供。
诊断评分
Kayser-Fleischer环
有 2
无 0
神经系统症状*
严重 2
轻度 1
无 0
血清铜蓝蛋白
正常(>200 mg/L) 0
100–200 mg/L 1
<100 mg/L 2
溶血性贫血
有 1
无 0
肝铜（无胆汁淤积）
>5 × ULN (>250 μg/g) 2
50–250 μg/g 1
正常(<50 μg/g) -1
罗丹宁阳性颗粒 1
尿铜（无急性肝炎）
正常 0
1–2 × ULN 1
>2 × ULN 2
正常，但青霉胺试验后 >5 × ULN 2
基因突变分析
纯合子 4
杂合子 1
未检测到基因突变 0
ULN=正常上限。*脑MRI典型异常。 如果没有获得定量肝铜数值。4或更多=诊断成立。3=可能诊断，需要更多检查。2或更少=诊断可能性不大。
文章来源
文章来源：
Lancet Neurol 2015; 14: 103–13
原作者信息：Oliver Bandmann, Karl Heinz Weiss, Stephen G Kaler Sheffi eld Institute for Translational Neuroscience (SITraN), University of Sheffield, Sheffield, UK (Prof O Bandmann PhD); University Hospital Heidelberg, Department of Internal Medicine IV, Heidelberg, Germany (K H Weiss MD); and Section on Translational Neuroscience, Molecular Medicine Program, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA (S G Kaler MD)。
参考文献：
1 Broussolle E, Trocello JM, Woimant F, Lachaux A, Quinn N.Samuel Alexander Kinnier Wilson. Wilson’s disease, Queen Square and neurology. Rev Neurol (Paris) 2013; 169: 927–35.
2 Compston A. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver, by S. A. Kinnier Wilson, (From the National Hospital, and the Laboratory of the National Hospital, Queen Square, London) Brain 1912: 34; 295–509. Brain 2009; 132: 1997–2001.
3 Cumings JN. The copper and iron content of brain and liver in the normal and in hepato-lenticular degeneration. Brain 1948; 71: 410–15.
4 Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993; 5: 327–37.
其余的见原文。
原文如下：
译者：桑川；编辑：王津存2016.2.12
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1
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