急性缺血性卒中静脉溶栓后抗血小板药物的使用

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鲁明

 

主任医师、副教授

硕士生导师、医学博士

北京大学第三医院神经科副主任

北京神经内科学会常委

北京大学医学部神经病学系秘书

 

主要研究神经系统遗传病、变性病、头痛眩晕、脑血管病、神经病理性疼痛等。是国内最早基因确诊肯尼迪病的学者之一，目前已基因确诊200逾例KD患者，拥有较为完善的KD数据库。在国内最早确诊抗NF155 IgG4阳性的CIDP。以第一作者或责任作者身份发表论文40余篇，SCI4篇，参与编译专著及教材3部。第一完成人获得中国科技协会优秀论文二等奖、“中华神经科杂志”优秀论文二等奖、中华神经病学年会优秀论文奖、全国中青年神经病学大会优秀壁报奖等奖项，重要参与人获得教育部科技进步一等奖、中华医学科技三等奖等奖项。

急性缺血性卒中静脉溶栓后

抗血小板药物的使用

自1995年NINDS研究发表以来，“阿替普酶”静脉溶栓一直是超早期急性缺血性脑血管病的标准治疗方法。随着ECASS Ⅲ研究和IST Ⅲ研究的公布，静脉溶栓的时间窗和年龄范围被进一步扩大，同时也更加强调了静脉溶栓的重要性。那么，静脉溶栓后应该何时开始抗血小板治疗？应该选用哪种抗血小板药物？使用多大剂量？

1. 指南推荐：

在“美国卒中协会和心脏病协会2013版缺血性卒中急性期治疗指南”中指出，对于接受“阿替普酶”静脉溶栓的患者，不推荐在24小时之内使用阿司匹林或其他抗血小板药物（Ⅲ级推荐，C级证据）；对于非溶栓的急性缺血性卒中患者，应在发病后24～48小时内口服“阿司匹林”，起始剂量为325mg（Ⅰ级推荐，A级证据）。

在“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014”中推荐，对于溶栓治疗者，“阿司匹林”等抗血小板药物应在溶栓24小时后开始使用（I级推荐，B级证据）；对于不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性卒中患者应在发病后尽早给予口服“阿司匹林”，剂量为150～300 mg／d（I级推荐，A级证据），急性期后可改为预防剂量（50～325 mg／d）。

可见，国内外指南均明确指出，对于非溶栓的急性缺血性卒中患者，应使用负荷剂量的“阿司匹林”（Ⅰ级推荐，A级证据）。而对于溶栓患者，“阿司匹林”等抗血小板药物应在溶栓24 小时后开始使用。国内外指南均没有明确说明溶栓后“阿司匹林”的使用剂量，有无其他抗血小板药物可供选择？虽然各指南的推荐内容相似，但证据等级和推荐级别具有差异。

2. 静脉溶栓后抗血小板药物的使用时间：

临床有部分接受静脉溶栓的患者表现为溶栓后短暂的病情好转，随后再次加重，但CT又未显示症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）。NINDS研究中溶栓后好转再恶化（Clinical deterioration following improvement，DFI）的比例为13%，这部分患者的预后不良。

73%的DFI与再通血管的再闭塞有关。综合多项研究的结果，静脉溶栓后血管的再通率约为46%，其中有14～34%会发生再闭塞。在一项持续TCD监测的研究中，接受溶栓的患者在治疗后短时间内有20%～34%发生再闭塞。再闭塞不仅使患者的病情加重，更与不良预后直接相关。与此相对应的是，人们所重视与担心的SICH的整体发生率只有2.4%，24小时内致命性SICH的发生率只有0.28%。因此，再闭塞对患者不良预后的影响远远大于SICH。

再闭塞起始于血小板活化。溶栓激活了凝血机制，使血小板聚积，这一过程在溶栓后2小时达高峰。此外，血管再通后内皮细胞损伤及血栓脂质核心的暴露进一步促进了血小板聚积，这些均可导致再通血管的再闭塞。

在国内外有关急性缺血性卒中急性期治疗指南中，均推荐在溶栓后24小时给予“阿司匹林”治疗。溶栓后24小时使用阿司匹林，目的是尽量减少可能的SICH。但根据美国指南的证据等级，这一原则缺乏客观的前瞻性临床研究的支持。

NINDS研究的亚组分析表明，早先服用阿司匹林的患者，溶栓效果更好，不良预后的发生率更低，同时，SICH的发生率与早先未使用阿司匹林的患者相比并无变化。Diedler J等人进行了一项回顾性研究，结果表明，溶栓时正在接受“抗血小板”治疗的患者，SICH的发生率、短期死亡率与溶栓时未接受“抗血小板”治疗的患者相比，均无统计学差异。这些结果提示，对于溶栓患者，早期使用“阿司匹林”有可能在不增加SICH几率的基础上改善预后。

Amaro S等人在一项研究中回顾性分析了172例急性缺血性卒中溶栓患者，其中139例在24小时内接受“抗血小板”治疗，33例按常规在24小时后接受相应治疗。结果显示，3天时，早期“抗血小板”治疗组的血管再通率更高；90天时，早期“抗血小板”治疗组的功能预后显著好于标准治疗组，且两组SCIH的比例无统计学差异。

2012年，Zinkstok SM等人在Lancet上发表了ARTIS研究。这是首个溶栓后早期使用阿司匹林的前瞻性研究。该研究采用多中心、开放式随机对照设计，盲法终点评价。全部受试者均为发病4.5h内接受“阿替普酶”（0.9mg/Kg）静脉溶栓的患者，随机分为“早期使用阿司匹林组”和“对照组”。前者在溶栓后1.5h给予静脉滴注“阿司匹林”300mg；对照组按常规在溶栓后24小时开始使用“阿司匹林”。结果显示，3个月时，“早期使用阿司匹林组”中预后良好的比例为54%；“对照组”为57.2%，两组间无统计学差异；3个月时“早期使用阿司匹林组”的死亡率是11.2%，对照组是9.7%，（P=0.54）；“早期使用阿司匹林组”中发生SICH的患者更多（P=0.04）。对于全体患者，在导致预后不良的原因中，初始卒中是最主要的因素；但在“早期使用阿司匹林组”，SICH是最主要的因素。总体看，ARTIS研究中早期使用阿司匹林的患者，长期预后并无改善，且SICH的发生率增加。尽管结果阴性，但由于该研究系首个有关溶栓后早期使用阿司匹林的临床研究，仍得到广泛关注。依据该研究结果，美国指南中未改变溶栓后“阿司匹林”的推荐使用时间，仍为溶栓后24h。ARTIS研究结果阴性，可能存在以下原因：入组患者无病情严重程度、发病机制方面的筛选；“阿司匹林”用量较大（300mg），且为静脉给药；用药前未复查CT，未除外已发生的SICH。

3. 诊断静脉溶栓后抗血小板药物的使用剂量：

国内外指南均未对溶栓后“阿司匹林”的使用剂量做出具体推荐，这可能来源于一种“两难境地”：对于急性缺血性卒中患者，应使用负荷剂量的阿司匹林（150～300mg/d）；但溶栓后使用大剂量“阿司匹林”又担心SCIH的风险。ARTIS研究显示，早期使用300mg“阿司匹林”可导致SCIH风险增加。尽管ARTIS研究中，“阿司匹林”的使用时间是溶栓后90分钟之内，且为静脉给药，但这一结果也足以导致对溶栓后使用负荷剂量“阿司匹林”的担心。目前，尚缺乏设计良好的溶栓后使用不同剂量“阿司匹林”的头对头研究。因此，在临床实践中，“阿司匹林”的使用剂量只能遵循个体化的原则。

4.总结与展望：

本文对静脉溶栓后抗血小板药物的使用时间、方法和剂量做了简要总结和回顾。总之，目前指南所推荐的有关急性缺血性卒中静脉溶栓后抗血小板药物的使用原则，在使用时间、药物选择及使用剂量方面，尚缺乏具体的循证医学证据。未来，需要设计良好的临床研究来回答上述问题。特别是在溶栓后“阿司匹林”的使用时机方面，如能在ARTIS研究的基础上进行调整，排除高龄、心源性栓塞、昏迷或病情危重、梗死体积较大、溶栓时间较晚及溶栓前服用抗凝剂的患者，同时减少阿司匹林的用量和给药方式，在给药前进行CT检查以除外已经发生的SICH，则有可能获得不同的结果。

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