【卒中日Lip教授话房颤卒中预防】新型口服抗凝药优于华法林

10月29日恰逢世界卒中日，英国伯明翰大学医学院的知名电生理专家Gregory YH Lip教授来到北京，在由勃林格殷格翰公司主办的“全呈非凡，心动中国——心动学院海外教授中国巡讲”活动上强调，“房颤管理的核心是预防卒中，而有效的卒中预防意味着要用口服抗凝药物进行抗凝治疗。”

Gregory YH Lip教授

抗凝治疗是房颤管理的基石，不要再用阿司匹林！

卒中是房颤患者致残、致死的主要并发症，房颤患者的卒中风险明显高于一般人群。而且随着年龄增长，房颤患者的卒中、全身性栓塞和死亡风险均升高。因此，Lip教授指出，治疗房颤的主要目的是预防包括卒中在内的各种心血管事件以及相关的死亡。

Lip教授进一步强调，“抗凝治疗是房颤管理的基石。”美国1992-2007年的医保房颤患者数据显示，15年期间，随着华法林使用率增加，缺血性卒中发生率明显下降。然而，在临床实践中，相当一部分的医生和患者认为阿司匹林也有类似于口服抗凝药的卒中预防作用。对此，Lip教授明确指出，“阿司匹林没有明显的卒中预防作用。” 英国NICE最新指南也强调，不要再给房颤患者处方阿司匹林了。

2007年发表于《Ann Intern Med》的一项Meta分析表明，与安慰剂相比，华法林可将房颤患者的卒中风险降低64%，而阿司匹林并无明显卒中预防作用。Lip教授等今年发表的一项丹麦人群研究也提示，在无其他卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者中，与不治疗相比，华法林可显著降低死亡风险，而阿司匹林不能；在有1项额外卒中危险因素的患者中，华法林可将缺血性卒中风险明显降低，将死亡风险降低2/3，而阿司匹林对缺血性卒中风险无明显影响。与不治疗或阿司匹林相比，华法林有显著的临床净获益，而用阿司匹林可能还不如不治疗。

可见，CHA₂DS₂-VASc评分为0~1分的房颤患者仍然需要抗凝治疗，而不是阿司匹林。2012年欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南指出，只有真正低危的非瓣膜性房颤患者可不接受任何抗栓治疗。

新型口服抗凝药物：优于华法林的更佳选择

作为经典的抗凝药物，尽管华法林大幅降低了房颤患者的卒中发生率，但其效果因治疗窗狭窄而受“制约”：只有在国际标准化比值（INR）处于2.0~3.0时卒中风险才较低；INR低于2.0，卒中风险明显升高；INR高于3.0时，出血尤其颅内出血风险显著增加。然而，INR处于2.0~3.0也并不意味着房颤患者的卒中和出血风险均处于最低状态。因此，在华法林治疗过程中，要重点关注INR处于治疗窗内的时间，即TTR。Lip教授指出，研究表明，只有当TTR≥70%时，才有明显的卒中预防效果。

幸运的是，除了华法林，如今房颤患者有了新的选择——新型口服抗凝药物（NOAC）。多项研究表明，与华法林相比，NOAC的疗效优于或不劣于华法林，而安全性明显优于华法林，而且亚洲房颤患者从NOAC治疗中更能获益。纳入了RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGEAF四项研究的一项最新Meta分析显示：亚洲房颤患者中，NOAC组的卒中或全身性栓塞发生率及全因死亡率均显著低于华法林组，NOAC组的大出血、颅内出血及出血性卒中发生率也均低于华法林组。此外，与华法林相比，NOAC治疗窗宽，通常无需调整剂量，无需常规监测凝血，药物和（或）食物相互作用很少。

达比加群：临床试验与真实世界均有良好的疗效和安全性

RE-LY等临床试验和真实世界研究数据表明，在目前已获准上市的4种NOAC中，达比加群是目前唯一在缺血性卒中方面疗效优于华法林的NOAC，而且在亚洲人群中的疗效和安全性更好。

RE-LY®研究亚组分析结果显示：在亚洲房颤患者中，达比加群酯（150 mg，2次/天）疗效和安全性比在非亚洲患者中更佳：与控制良好的华法林相比，达比加群酯（150 mg，2次/天）可将卒中和全身性栓塞风险额外降低55%，颅内出血风险进一步降低60%，大出血风险进一步降低43%；达比加群酯两种剂型和华法林相比均不增加心梗风险，不增加胃肠道大出血风险。2014年发表于《Thromb Haemostat》的RE-LY研究事后分析显示，房颤患者按照欧洲说明书推荐选择合适剂量的达比加群，与华法林相比，可显著降低卒中/全身性栓塞、大出血和死亡风险。

Lip教授指出，在真实世界中，达比加群也同样表现出色。包括134 414例房颤患者的美国FDA的医保研究显示，应用达比加群的患者的缺血性卒中、颅内出血和死亡发生率均低于应用华法林的患者。来自丹麦的一项全国前瞻性队列研究也显示，与华法林组相比，达比加群组患者死亡、颅内出血、肺栓塞和心梗发生率更低。加拿大一项研究表明，在年龄≥75岁的房颤患者中，与华法林相比，达比加群酯（150 mg，2次/天）显著降低卒中风险。纳入8754例中国香港房颤患者的一项队列研究表明，即便与接受华法林治疗且TTR控制得最好（>56.2%）的房颤患者相比，应用达比加群的患者的脑出血和缺血性卒中发生率明显降低，生存率也明显提高。日本房颤模型分析显示，在十万人中，达比加群酯（150 mg，2次/天）比华法林能多预防260例卒中，效果最佳。

值得一提的是，今年10月19日，美国FDA批准了达比加群的特异逆转剂idarucizumab（Praxbind®）的上市申请。这是首个获得FDA批准的NOAC特异性逆转剂。该药主要用于手术患者（需要紧急手术或介入性操作）和有出血并发症的患者（医生认为需要使用逆转剂的明显出血）。数据显示，idarucizumab可在数分钟内迅速逆转达比加群酯的抗凝效应。

如何选择新型口服抗凝药物？

Lip教授指出，毫无疑问，在房颤卒中预防方面，NOAC明显优于华法林。然而，房颤患者如何选择NOAC？Lip教授表示，目前还没有头对头比较各种NOAC的研究，尚不能直接比较不同NOAC的疗效和安全性。

Lip教授认为，应该根据目标患者的临床特征和不同NOAC的特性，根据指南和药物说明书进行合理的选择。例如，出血风险高（HAS-BLED评分≥3分）的患者，可选择能够降低颅外出血风险的药物，如阿哌沙班、达比加群（110 mg，2次/天）或依度沙班；华法林控制良好但仍有卒中复发的患者，可考虑选择在缺血性卒中和出血性卒中两方面均有显著获益的药物，例如达比加群（150 mg，2次/天）；有消化道出血病史的患者，可考虑应用阿哌沙班或达比加群（110 mg，2次/天）。

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