精子应该穿过女性生殖道以达到其最终目标，即卵母细胞受精。在射精的瞬间，几毫升射精内的数百万精子沉积在阴道的头段并前往受精部位。这是通过各种因素完成的，例如精子活力、子宫和输卵管收缩力以及内壁细胞的纤毛运动。在此迁移过程中，精子在物理和分子上与女性微环境相互作用。在这方面，环境条件的质量可能会影响这种相互作用。因此，女性生殖道微环境的一些改变，例如女性生殖障碍中发生的情况，可能对精子的生殖功能产生不利影响。在这篇综述中，描述了人类精子通过女性生殖道的迁移，并讨论了生殖器官（如阴道、子宫颈、子宫、输卵管和卵巢）的不同生殖障碍对精子存活和质量的潜在影响。了解那些可能损害女性生殖道精子生育能力的情况，可以更准确地诊断夫妻不孕的原因。这最终会导致发现有效的治疗方法。而卵巢对精子存活率和质量的影响，也有争论。了解那些可能损害女性生殖道精子生育能力的情况，可以更准确地诊断夫妻不孕的原因。这最终会导致发现有效的治疗方法。而卵巢对精子存活率和质量的影响，也有争论。了解那些可能损害女性生殖道精子生育能力的情况，可以更准确地诊断夫妻不孕的原因。这最终会导致发现有效的治疗方法。
成功受精是一个复杂的过程，其先决条件是母体配子（卵母细胞）在排卵后进入输卵管。此外，在这个过程中，父方配子（精子）应该有能力在整个女性生殖道中迁移并到达受精部位。为了最大限度地提高精子与卵子相遇的机会，精子通过女性生殖道的旅程是完全受管制的。在这段旅程中，精子在其鞭毛的搏动力和肌肉收缩的帮助下，以及纤毛运动和女性阴道的液体流动，被推向卵母细胞 [ 1 ]]. 从射精到受精部位，女性生殖道与精子发生各种物理和分子相互作用，使精子保持活力，促进其迁移，并为成功受精提供优质精子[ 2 ]。
有证据表明，精子在女性生殖道中的生育力可保持约 5 天 [ 3 ]。精子确实是高度特化的细胞，具有最少的细胞器和细胞质；因此，它们大致缺乏常见体细胞中的转录、翻译和细胞修复设备 [ 4]. 因此，女性生殖环境的任何改变，如可能导致女性不育的解剖学或分子紊乱，都会对精子质量产生直接影响，并最终影响受精。在本文中，审查了精子通过女性生殖道的迁移。此外，还检查了女性生殖道和精液中的各种生殖障碍，这些障碍会干扰精子通过阴道、子宫颈、宫颈粘液、子宫、输卵管和卵巢的移动。事实上，它旨在更多地了解可能协同影响女性生育能力和精子质量的条件，并可能涉及不明原因不孕症的病理生理学。
阴道是连接外生殖器（外阴）和子宫颈的女性内部生殖器官。进入青春期后，雌激素水平升高会导致阴道多层复层鳞状上皮细胞中大量糖原的积累。这些细胞被粘膜层和一些宫颈阴道液覆盖 [ 5 , 6 ]。糖原被人 α-淀粉酶水解为麦芽糖（二糖）、麦芽三糖（三糖）和 α-糊精（低聚糖），后者被乳酸菌代谢为乳酸 [ 7、8 ]。这种代谢过程导致酸性阴道 pH 值。某些种类的乳杆菌还会产生过氧化氢 (H2O2)、细菌素 [ 9]，以及可能对其他微生物有毒的生物表面活性剂 [ 10 ]。结合免疫反应，这种酸性环境被认为是防止细菌和精子细胞过度生长的物理和生化屏障 [ 11 ]。
射精后，数百万精子在阴道上段受精，并经过女性生殖道的长途旅行到达受精部位 [ 12 ]。已经证明，精子存活和功能的最佳 pH 值介于 7.5 和 8 之间，精子活力在 PH 值低于 6 时显着降低 [ 13 , 14 ]。正常情况下，阴道pH值维持在3.8~4.2之间，对精子有毒。由于性唤起和性交过程中的碱性阴道分泌物，以及从精囊腺获得的精液中的碱性成分，阴道 pH 值会在长达 8 秒的时间内暂时从 4.3 升高到 7.2。这可以保护精子免受酸性环境 [ 1, 15 , 16 ]。
有几个因素可以通过影响乳酸菌种群来导致阴道 pH 值的变化，从而导致精子质量的变化。这些因素可能包括感染、吸烟、压力、怀孕、月经、荷尔蒙失调、衰老、一生中雌激素水平的变化、癌症和抗生素消耗 [ 17、18 ]。由于阴道 pH 值的变化，防御机制减弱，阴道变得更容易感染。阴道感染性疾病，如滴虫病、细菌性阴道病和细胞溶解性阴道病，会通过破坏乳酸杆菌菌群改变阴道 pH 值。这可能会影响精子活力和获能 [ 19 ]，甚至可能导致不育 [ 20 ]]. 在这方面，研究结果表明，6.5 以上的碱化可能会增加阴道感染的风险 [ 21 , 22 ]，而这种感染会增加阴道内的白细胞数量。在这里，由于精子吞噬作用的增加趋势，精子数量减少 [ 23 ]。此外，一些研究表明，阴道酸度升高会对宫颈粘液和精子活力产生负面影响，从而导致不孕[ 24 , 25]. 吸烟被认为是影响乳酸菌活性的另一个因素。2014 年进行的一项研究表明，吸烟者的阴道乳酸菌比例低于不吸烟者。这些情况可能是由吸烟的抗雌激素作用和吸烟女性分泌物中苯并 [a] 芘二醇环氧化物的存在引起的 [ 26 ]。此外，压力条件会从下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素，从而激活肾上腺皮质分泌皮质醇激素 [ 27 ]。皮质醇抑制雌激素在阴道上皮细胞中的积累，这有助于减少乳酸菌的数量。因此，可能会发生阴道感染 [ 28]. 怀孕期间雌激素水平升高也会通过增加阴道上皮细胞中糖原的积累 [ 30 ] 和月经来改变阴道的正常 pH [ 29 ]，因为阴道的微生物多样性会发生一些变化 [ 26 ]。
精液由精子和精浆两部分组成，精子起源于睾丸、附睾和附属腺。精浆是多种生化化合物的复杂混合物，例如糖、脂类、蛋白质、代谢物、抗氧化剂、能量底物、激素、细胞因子、有机酸、多胺、离子和 HCO3- / CO2 [ 31、32 ]。因此，精液具有高缓冲能力，这被称为针对精子果糖分解等内源性因素和阴道酸性 pH 等外源性因素的防御机制 [ 33 ]。如果精液无法提高阴道的 pH 值，则会导致精子固定化和死亡 [ 33]. 例如，在精液量小于正常射精量的精液不足等情况下，精液的缓冲能力无法中和阴道酸度。此外，诸如先天性精囊缺失或一侧或双侧射精管阻塞导致缺乏碱性分泌物等病理状况会导致射精液酸化 [ 15 , 34 ]。此外，阴道射精后损伤精子的另一个因素是精液粘滞度高。前列腺功能减退、感染、大量精液白细胞和氧化应激可能导致精液粘稠度过高 [ 35]. 结果，精子被困在非常粘稠的精液凝固物中，从而阻止了精子在女性道中的正常运动 [ 35 ]。
图1总结了可能影响女性生殖道精子质量的女性和男性相关因素。
影响女性生殖道精子质量的因素。a女性生殖道精子损伤的女性相关原因。b女性生殖道精子损伤的男性相关原因
子宫颈是子宫的下部，连接阴道腔和子宫腔。在女性的生育期，数百个宫颈内膜腺体会分泌不同数量的宫颈粘液。通过粘液的产生，子宫颈保护精子免受阴道酸性环境和白细胞的吞噬作用，过滤掉运动或形态异常的精子[ 36 ]，并为精子储存、获能和迁移到子宫创造合适的环境[ 12，37 , 38 ]。宫颈粘液是阻止精子迁移的屏障；因此，精子对粘液的渗透取决于精液酶、外力（例如，子宫颈收缩）[ 39]、粘液的水合状态 [ 40 ]，以及精子的数量和活力。人类宫颈粘液在整个月经周期的粘弹性受卵巢类固醇激素的影响。粘液的这种行为在女性生育能力和精子通过中起着重要作用，可通过微流变仪测量 [ 41 , 42 ]。相关研究表明，宫颈粘液的渗透性和粘弹性呈反比关系[ 41 ]。在排卵期，在雌激素的刺激下，宫颈会分泌一种水合物（96%以上是水）和粘弹性低的清澈粘液[ 43 ]。这允许更多的精子渗透到粘液中 [ 44]. 排卵后，黄体酮在子宫颈中提供粘稠的粘液，以防止微生物和精子进入子宫 [ 45、46、47 ]。子宫颈通常是选择精子的有效因素；因此，需要产生足够的宫颈粘液才能将精子从阴道转移到子宫腔。因此，子宫颈的结构和解剖结构或粘液的产生和质量过程中的任何问题都会阻碍这一过程。
子宫颈精子损伤的原因之一是子宫颈的结构/解剖学缺陷。胚胎发生期间发生的苗勒管系统先天性异常可破坏苗勒管的任何部分，例如输卵管、子宫、子宫颈和阴道上部 [ 48 ]。尽管其中一些疾病在出生时就被诊断出来，但其他疾病要到青春期后才被诊断出来。疾病的范围从子宫、子宫颈和阴道的发育不全或重复到小的子宫异常 [ 49 ]。这些区域每一部分的任何疾病都可能损害精子向女性生殖道的迁移，从而可能导致不孕[ 45]. 宫颈管狭窄，其中宫颈管部分或完全阻塞，也可能通过阻碍精子进入子宫来阻止正常的生育能力 [ 50 ]。宫颈狭窄可能是先天性的，也可能是由于感染或手术操作（例如，阴道镜检查、锥形活检或冷冻手术）产生的疤痕而获得的。因此，由于去除了宫颈内膜和宫颈隐窝内壁的粘液分泌细胞，粘液的产生可能会中断 [ 51 ]。由于息肉、纤维瘤或肿瘤产生的阻塞，可能会发生不太可能发生的狭窄 [ 52 ]。同样，宫颈可能因干扰过程而受损，例如扩张和刮除术 (D&C) 或器械通道 [ 53]. 此外，已经证明宫内接触己烯雌酚 (DES) 是一种非甾体雌激素，在 1940-1971 年间被广泛用于减少妊娠并发症，可诱发癌症以及宫颈和子宫的各种异常 [ 52 ]。
宫颈粘液是由水相和不溶性粘蛋白相组成的糖蛋白凝胶 [ 54 ]。粘蛋白是通过二硫键连接在一起的大糖基化聚合物，以形成相互连接的胶束的复杂网络，可以支持水相。水相由可溶性蛋白质（如白蛋白）、痕量金属（如铁）和一些有机元素（如脂肪酸）组成。宫颈粘液的蛋白质含量被认为是评价粘液精子穿透性的合适指标 [ 41 , 55]. 宫颈粘液的结构在女性生育能力中起着重要作用。宫颈粘液粘度增加是精子通过的最重要障碍之一。排卵前阶段的粘稠粘液异常，可能是雌激素刺激不足、慢性宫颈炎或粘蛋白生成细胞功能异常的结果 [ 37 ]。严重宫颈内膜炎和急性炎症等异常情况也会影响粘液的产生，并随着白细胞、外源性蛋白质和细菌毒素的增加而扰乱精子通道[ 37、56、57]. 此外，子宫颈异常的酸性（pH 值低于 6）和碱性（pH 值超过 8.5）粘液也会对精子活力和活力产生不利影响 [ 58 ]。此外，宫颈粘液中 IgA 和 IgG 等抗精子抗体的存在会削弱精子穿透宫颈粘液的能力。在这个过程中，免疫球蛋白A可以阻止精子在粘液中进行性渗透，免疫球蛋白G也会导致精子死亡[ 59 ]]. 此外，囊性纤维化是一种遗传性疾病，通过改变粘液质量对精子渗透产生不利影响。囊性纤维化是由编码 cAMP 调节的氯离子通道（囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR)）的基因发生突变引起的，它通过产生粘稠的低水分宫颈粘液来影响精子的通过[ 60、61、62 ]。女性生殖寿命中的荷尔蒙波动也会影响粘液分泌、成分和质量，以及精子渗透到粘液中[ 46、57 ]]. 卵泡晚期的荷尔蒙功能障碍主要是由于雌激素产生量低和孕激素过早升高引起的。这种功能障碍会使宫颈粘液不适合精子穿透，因此可能导致不孕 [ 38 ]。
精子通过粘蛋白网络的渐进运动取决于粘蛋白胶束之间的间隙大小。由于这些空间的大小小于精子头部，因此精子必须具有前进的动力才能穿过粘液 [ 63 ]。因此，任何精子活力异常（如弱精子症）都会干扰精子通过粘液的运动 [ 12 ]。此外，少精子症（精子浓度低）、畸形精子症（形态异常的精子）和液化异常与精子无法渗入宫颈粘液相关 [ 37 ]]. 精液和精子表面存在抗精子抗体也可以防止精子渗入宫颈粘液 [ 64 ]。
一些因素会改变宫颈粘液的产生或质量，从而对精子穿透产生多重影响。大量研究表明，克罗米芬和普萘洛尔这两种常见药物可归入此类。几项研究报告说，使用克罗米酚来改善排卵功能障碍对宫颈粘液具有显着的抗雌激素作用 [ 65 , 66 , 67 , 68] 并增加粘液的粘度和不透明度。普萘洛尔是另一种广泛用于治疗心脏病的药物。已经表明，普萘洛尔在口服给药后会造成精子损伤，因为与血液相比，宫颈阴道粘液的积聚增加了 4 倍 [ 69 ]。普萘洛尔的积累会破坏精子活力，因为它会影响糖酵解能量的产生途径[ 70、71 ]。另一个因素是尼古丁，其代谢物可替宁已被证明具有抗雌激素作用。这会积聚在吸烟女性的宫颈粘液中 [ 72 , 73 , 74]. 关于尼古丁对精子的影响，一项体外研究的结果表明，当置于与吸烟者精浆浓度相似（70 ng/ml）的浓度时，尼古丁会抑制精子前向运动，降低活的精子，并以剂量依赖的方式增加 DNA 的断裂 [ 75 ]。同样，一项动物研究表明，尼古丁对雄性大鼠的精子参数（例如精子活力、活动力、计数和正常形态降低）和生育能力具有剂量依赖性的不利影响 [ 76 , 77 ]。
子宫腔只有几厘米长（约 3 厘米）。据估计，以 5 毫米/分钟的游泳速度，精子可以在不到 10 分钟的时间内穿过它 [ 78 ]。在子宫内，精子以其前向运动主动移动到输卵管，并以子宫肌层的蠕动收缩被动移动。已经表明，子宫平滑肌的头颅定向收缩存在于子宫超声中，其强度在卵泡晚期增加 [ 64 , 79]. 子宫中有几种疾病可以通过改变结构和解剖结构或改变子宫微环境来影响精子质量。子宫异常通常分为先天性或后天性。弓形子宫、完全或部分纵隔子宫、单角或双角子宫、双子宫和苗勒管闭锁是最常见的先天性子宫异常。在先天性子宫畸形中，更容易因反复流产而导致不孕。除了子宫、输卵管、子宫颈和阴道上部缺失的苗勒管发育不全外，没有关于干扰精子迁移的数据报道。
子宫内膜息肉是子宫内膜的增生性过度生长，由子宫腺体、间质和血管组成，已被挤压到子宫腔内。老化通常会增加息肉。它们在 30 岁以下的女性中很少见，但在 5% 的 30-39 岁女性和 10% 的 40 岁以上女性中发现。此外，它们更可能发生在不孕女性中 [ 80 ]。据报道，在不明原因的不孕症患者中，通过宫腔镜检查确定息肉的频率在 16.5% 到 26.5% 之间，在子宫内膜异位症患者中高达 46.7% [ 81 , 82 ]。对 1000 名在 IVF 前接受子宫切除术的女性进行的一项研究表明，其中 32% 的女性子宫内有息肉 [ 83]. 然而，息肉可能被认为是不育的原因，因为它们会机械干扰精子和胚胎移植、植入干预、宫内炎症、子宫容受性改变，并且可能会增加抑制因子（如糖蛋白）的产生 [ 84 , 85 ]。肖克尔等人。报道称，位于子宫-输卵管交界处（UTJ）的息肉可能导致开口功能丧失，影响精子向输卵管的迁移[ 86 , 87 ]。研究结果表明，手术切除 UTJ 息肉对促排卵和宫腔内人工授精 (IUI) 周期的妊娠结果有积极影响 [ 88]. 里奇林等人。还报道说，与对照组相比，息肉和平滑肌瘤患者在增殖期和排卵前期的糖蛋白水平、血浆中的容受性子宫内膜标记物和子宫潮红增加 [ 89 ]。需要注意的是，糖蛋白是一种糖蛋白，在卵泡期和排卵期子宫内含量非常低，并在排卵后 12 天达到峰值，为子宫着床做准备 [ 90 ]。研究表明，它以剂量依赖性方式抑制精子与卵母细胞透明带的结合以及自然杀伤细胞的活性[ 91、92 ]]. 因此，它在排卵时的低水平有助于成功受精，而升高的糖蛋白水平可能会破坏受精和着床 [ 93 ]。
子宫肌瘤，也称为肌瘤，是最常见的良性子宫平滑肌肿瘤，起源于子宫肌层，并根据其位置进行分类。在所有子宫肿瘤中，平滑肌瘤对生育的干扰最大 [ 94 ]。存在肌瘤时影响生育的干扰机制与肌瘤的数量、大小和位置密切相关。对该主题的系统评价表明，粘膜下肌瘤可降低妊娠率、着床率、持续妊娠率和活产率 [ 95]. 肌瘤应该通过多种途径干扰精子活力和生育能力，例如子宫腔的扩大和变形，以及宫颈移位。由于子宫内膜和肌层血液供应的变化，子宫肌瘤的子宫收缩会发生变化。同样，子宫腔畸形导致的月经持续流出可能会干扰精子转移和着床 [ 96 , 97 ]。此外，患有肌瘤的子宫内膜和分泌物中的炎症变化和免疫因素会导致可能损害精子的情况 [ 94 ]。
子宫腺肌病是一种良性非肿瘤性子宫疾病，由子宫内膜（腺体和间质）侵入子宫肌层引起。尽管存在相互矛盾的证据，但子宫腺肌症似乎对不孕症和 IVF 结果普遍具有负面影响 [ 98 , 99 ]。子宫腺肌病可能通过改变子宫肌层的结构和功能来改变子宫的正常蠕动收缩，从而破坏快速和定向的精子转移 [ 100 ]。子宫腺肌病患者子宫平滑肌细胞（肌细胞）的超微结构不同于正常子宫的平滑肌细胞，这可能会影响正常的节律性肌层收缩力 [ 101 ]]. 子宫内膜在患有子宫腺肌病的女性中也显示出分子表达水平的广泛改变。在这方面，有报道称子宫内膜容受性关键基因（即 Hox-A10）的表达在子宫腺肌症患者的子宫内膜分泌期减少 [ 102 , 103 ]。大量研究表明，子宫内膜中炎症标志物、细胞因子和生长因子表达谱的改变与子宫腺肌病的不孕症有关。子宫腺肌病患者通常表现出促肾上腺皮质激素释放激素 [ 104 ]、缺氧诱导因子 1훼 (HIF-1훼)、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、基质金属蛋白酶 MMP2 和MMP9，血管内皮生长因子（VEGF）[97 ]、β-连环蛋白 [ 105 ]、L-选择素 [ 106 ]，以及与正常生育女性相比 NK 细胞和巨噬细胞数量增加 [ 107 ]。此外，据报道，一些其他因素，包括白血病抑制因子 (LIF)、LIF 受体 γ、IL-11、整合素 β-3 和骨桥蛋白，在患有子宫腺肌病的女性中会减少[ 97、108 ]。因此，子宫腺肌病引起的子宫微环境改变可能会影响精子质量和活力。一些体外研究报告了这一说法，其中向精子添加 IL-6 以剂量依赖的方式降低了前向运动能力[ 109、110 ]。
宫腔粘连 (IUA) 被定义为在子宫腔和/或子宫颈内形成纤维束，导致子宫腔部分或完全阻塞 [ 111 ]。人们认为 IUA 是由子宫壁外伤引起的，在伤口愈合过程中会引起一些子宫壁粘连 [ 112 , 113 ]。当 IUA 伴有疼痛性周期性月经过少、继发性闭经和不孕等症状时，称为 Asherman 综合征 [ 114 ]。一项检查流产后粘连的系统荟萃分析综述报告说，19.1% 的女性在用钝性刮除或吸引刮除流产后发生宫内节育器 [ 115 ]]. 粘连通常是在产后出血或子宫内膜感染后产生的，原因是通过扩张和侵袭性刮除术 (D&C) 进行子宫操作 [ 96 ]。宫内节育器导致不育的可能机制尚不清楚，但可能与子宫内膜功能缺陷导致的精子和胚胎移植或着床的干扰有关 [ 111 , 112 , 116 , 117 ]。
子宫内膜异位症是一种复杂的多因素疾病，其特征是在子宫内膜环境之外存在子宫内膜腺体和基质细胞 [ 118 ]。这些称为子宫内膜异位病变的外部组织可见于输卵管、卵巢表面和盆腔器官表面，导致疼痛和不孕[ 119、120 ]。据估计，有 10–15% 的女性在生育时患有子宫内膜异位症[ 120、121 ]。大约 50% 的子宫内膜异位症患者似乎生育能力低下 [ 122 ]。研究表明，患有子宫内膜异位症的女性在辅助生殖技术 (ART) 结果中的生育率较低 [121 , 122 , 123 ] 甚至在 III/IV 期的 ART 成功率低于 I/II 期患者 [ 121 ]。然而，两组的胚胎卵裂率、着床率和妊娠率大致相似[ 123、124 ]。子宫内膜异位症导致女性不孕的机制取决于疾病阶段。一般来说，一些因素，如输卵管和/或卵巢的解剖变形、排卵功能障碍、腹膜微环境改变、对精子活力的有害影响、受精和着床减少，与这种疾病的不孕症相关 [ 125 ]。
许多因素导致子宫内膜异位症女性的精子质量下降和卵母细胞无法受精。在这个领域，Mansour 等人。观察到子宫内膜异位症女性腹腔积液导致正常精子 DNA 损伤显着增加，这与子宫内膜异位症分期和不孕持续时间直接相关[ 126 ]。他们将这一观察结果描述为子宫内膜异位症导致不孕的机制之一。最近，Sáez-Espinosa 等人。对具有正常精子的子宫内膜异位症妇女的腹膜液进行培养，表明长期（48 小时）腹膜液精子培养对精子活力、蛋白质酪氨酸磷酸化和糖萼糖的迁移有负面影响，而对精子无影响对精子活力和顶体反应的影响[127 ]。他们解释说，腹膜液中高浓度的细胞因子可能会降低酪氨酸磷酸化，导致运动能力和获能能力下降。糖在精子质膜中的正确再分配是精子获能的主要要求。在子宫内膜异位症患者的腹膜液中对精子进行长期（48 小时）培养，这一特征已被证明会受到显着影响 [ 127 ]。
有证据表明，子宫内膜异位症对精子的这些不利影响是由腹膜液微环境发生的变化引起的，这种变化直接导致炎症状态。据报道，肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、IL-1β、巨噬细胞抑制因子 (MIF)、白细胞介素 8 和白细胞介素 6 (IL-6) 细胞因子的水平见证了腹膜液的增加子宫内膜异位症患者[ 128、129、130 ]。吉田等。显示存在于子宫内膜异位症患者腹膜液中的 IL-6 及其可溶性受体以剂量依赖性方式降低精子活力，并可能与 GP130 相关 [ 110]. TNF-α 是一种细胞因子，用作子宫内膜异位症非手术诊断的标志物 [ 131 ]。有鉴于此，Said 等人。认为病理生理浓度的 TNF-α 与子宫内膜异位症中存在的浓度相似，会降低精子的运动能力、质膜完整性和 DNA 损伤 [ 132 ]。在另一项研究中，他们发现抗炎药英夫利昔单抗可以逆转 TNF-α 对精子的影响 [ 133 ]。卡莉等人。还检查了细胞因子 MIF 对正常精子质量的剂量依赖性影响。他们表明，病理生理浓度水平的 MIF 对精子获能和运动有负面影响；因此，细胞因子 MIF 在女性子宫内膜异位症相关的不孕症中发挥作用 [ 134]. 一项类似研究的结果表明，子宫内膜异位症女性腹腔液中巨噬细胞数量增加可导致健康精子的吞噬作用增加，从而减少其数量和活力 [ 135 ]。奥斯本等。还发现患有子宫内膜异位症的不孕女性的巨噬细胞比正常生育女性产生更多的 NO，这对胚胎、精子和着床有不利影响 [ 136 ]。
自身免疫在子宫内膜异位症的病理生理学中也起着重要作用。已经发现，子宫内膜异位症女性腹膜液中转铁蛋白和 α 2-HS 糖蛋白的子宫内膜自身抗原水平升高 [ 137、138 ]。马图尔等。将两种不同稀释度的转铁蛋白和 alpha 2-H 糖蛋白抗体添加到洗涤过的精子中，发现抗转铁蛋白和抗 alpha 2-H 糖蛋白都会降低精子的存活和活力 [ 137 ]。
此外，相关数据表明，子宫内膜异位症会干扰子宫-输卵管精子运输 [ 139 , 140 , 141 ]。对此，体外实验结果表明，子宫内膜异位症患者的腹腔积液对精子与卵母细胞透明带的结合有负面影响[ 142 ]。此外，格兰德等人最近进行的一项研究。[ 143]透露，子宫内膜异位症可能会降低精子质量。在这项研究中，检查了子宫内膜异位症患者的宫颈粘液蛋白质组，结果显示与正常对应物相比，几种蛋白质的表达谱发生了变化。六种蛋白质的表达也增加，其中几乎所有蛋白质都在炎症中起关键作用。九种蛋白质，包括与局部先天免疫和抗氧化应激保护有关的蛋白质，表达减少。此外，在子宫内膜异位症患者的宫颈粘液中未检测到 15 种蛋白质，包括参与抗菌活性的蛋白质和精浆液化蛋白（即人激肽释放酶 13 基因 (KLK13)）。有人认为激肽释放酶在控制精液液化和精子活力方面很重要。144 ]。
据称，女性囊性纤维化与子宫精子质量下降之间可能存在关联。该领域的一项研究认为，精子细胞与经反义寡核苷酸处理的子宫内膜细胞针对 CFTR 或碳酸氢盐分泌缺陷的囊性纤维化上皮细胞的共培养降低了精子获能和使卵子受精的能力。这一结果证实了 CFTR 在控制子宫碳酸氢盐分泌方面的作用，以及 CFTR 缺陷与囊性纤维化患者生育水平较低之间存在联系 [ 145 ]。
输卵管长约 10-12 厘米，连接子宫腔和卵巢。它们可细分为四个部分，即壁间部分、峡部部分、壶腹部分和漏斗部分。经过漫长的旅程，只有几千个精子最终到达输卵管 [ 146 ]，并且这些精子中的大部分进入含有排卵卵母细胞的输卵管。输卵管微环境在成功妊娠的几个主要过程中起着重要作用，包括精子获能和转移、卵母细胞的捕获和转移、受精和早期胚胎发育 [ 147 ]]. 在峡部，精子附着在衬里上皮细胞上，并在肾小管分泌物的影响下进行获能过程。地峡也被认为是精子库，一次仅释放有限数量的精子，通过减少卵母细胞可用的精子来防止多精症 [ 148 ]。获能后，精子获得过度活跃的运动并脱离上皮细胞。过度活化有助于精子克服障碍，包括峡部粘液、辐射冠和卵母细胞周围的透明带到达卵母细胞。在某些物种（例如，兔子、牛、猪和人类）中， UTJ充满粘性粘液，可以过滤掉病原体和形态和运动异常的精子细胞 [ 149、150 ]]. 在这方面，峡部类似于子宫颈。人类精子必须从储存库到受精部位移动很长的距离（3-5 厘米）[ 151 ]。获能的精子细胞在精子游动和管子蠕动收缩的共同作用下移动这么长的路 [ 1 ]。此外，获能精子运动受趋热性（长程）和趋化性（短程）机制的影响。在趋热性中，趋热活跃的精子获得了感知和响应温度梯度的能力，并改变它们向受精部位（即温暖的地方）游动的方向[ 152、153 ]]. 此外，趋化性是一种机制，其中获能精子具有随着卵母细胞及其周围卵丘细胞分泌的趋化剂浓度梯度向上游动的能力 [ 154 ]。似乎输卵管的纤毛运动也可能在精子转移中起一定作用，因为精子与输卵管上皮细胞的共培养增加了纤毛搏动频率 (CBF) [ 155 ]。每一个可能破坏输卵管功能的因素都可能导致配子传递不完全、受精失败，并最终导致不孕。
输卵管因素不孕的主要原因可称为盆腔腹膜粘连、输卵管阻塞 [ 156 ]、感染、主要由衣原体引起的盆腔炎 (PID) [ 157 ]、子宫内膜异位症 [ 158 ]、异位妊娠 [ 159 ]、腹盆腔手术、息肉的存在以及宫内节育器的操作 [ 160 ]。输卵管疾病可能涉及近端、远端或整个输卵管区域，约占女性不孕症病例的 25–30% [ 161]. 衣原体和淋病都是导致性传播疾病的最常见原因，会导致输卵管感染和随之而来的不孕症。大约 40% 的衣原体感染会导致盆腔炎，这是输卵管性不孕最常见的原因，可能涉及输卵管的多个部位。超过 50% 的病例患有这种疾病 [ 162 , 163 ]。PID 可能导致粘连、瘢痕形成、阻塞、输卵管损伤、异位妊娠，并因此导致不孕[ 164]. 如果感染仍未得到治疗，它们会导致慢性输卵管炎。在这种情况下，产生的疤痕会阻塞管子并破坏管状细胞的正常活动。子宫内膜异位症是盆腔和腹膜粘连的另一个来源，可能会干扰输卵管功能。管腔内子宫内膜异位症可引起管腔的解剖阻塞，从而导致精子、卵母细胞和胚胎的通道容易受阻。由于环境细胞因子，精子与峡部的相互作用减少，因此，该区域的精子池也减少了。子宫内膜异位症对精子附着在输卵管上皮细胞有负面影响 [ 165]. 此外，子宫内膜异位症可以改变衬里上皮细胞的 CBF。在一项体外研究中，Lyons 等人。检查了六名患有早期子宫内膜异位症的女性腹膜液对输卵管上皮细胞 CBF 的影响。孵育 24 小时后，与子宫内膜异位症腹膜液接触的 CBF 显着降低 [ 166]. 此外，腹盆腔手术后，盆腔粘连和疤痕可能会发展并限制卵巢和输卵管的运动，最终可能导致不孕。在大约 11% 的子宫切除标本中发现的子宫息肉也可导致输卵管暂时性阻塞。在一项针对 323 名女性的研究中，使用宫腔镜检查、常规组织学和 4 维子宫输卵管造影超声 (4D-HyCoSy) 评估子宫内膜息肉与输卵管通畅之间的关系。结果显示，双侧输卵管阻塞的不孕症患者子宫内膜息肉的患病率显着高于双侧输卵管通畅的患者（42.9% vs. 1.20%）[ 167]. 因此可能会根据位置和大小产生机械障碍。根据动物研究，吸烟也可能是输卵管性不孕症的一个有效因素。用烟雾溶液培养仓鼠漏斗部导致 CBF 剂量依赖性降低，其中 CBF 在洗涤后是可逆的 [ 168 ]。该小组还表明，接触烟雾溶液可以以剂量依赖的方式破坏卵母细胞的卵丘拾取率和纤毛搏动频率 [ 169 ]。
动物研究的研究数据表明，男性囊性纤维化与精子获能能力之间可能存在联系。在一项研究中，向小鼠精子中添加 CFTR 抑制剂显着降低了精子中与 HCO3 相关的获能和事件[ 170]. 这一结果表明 CFTR 基因在碳酸氢根离子进入的获能和调节过程以及随后的事件中起着重要作用。需要进行更多的研究来确定该基因在人类不育症中的作用。在另一项研究中，研究了 CFTR 基因在三组男性（20-40、40-60 和 60 岁）精子中的表达。结果表明，赤道段和颈部的CFTR表达呈年龄依赖性下降。CFTR 表达的减少被发现与精子获能所需的前向运动和 HCO3 -敏感性降低有关 [ 171 ]。
多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种常见的荷尔蒙失调，影响 5-10% 的育龄妇女；此外，这种疾病与显着的排卵功能障碍有关[ 172、173 ]。PCOS 的特点是具有多种体征和临床及生化紊乱，包括排卵功能障碍、雄激素过多症、高血压、胰岛素抵抗、2 型糖尿病、内脏肥胖、心血管疾病和不孕症[ 174、175、176、177]. PCOS 患者经常表现出大量受损的卵母细胞质量。这可能导致受精率和着床率下降以及流产率增加，这可能与卵泡内外微环境中的激素、生长因子和细胞因子等旁分泌和内分泌因子异常有关 [ 178 , 179 , 180 ]。PCOS 对女性生殖道精子质量的直接影响尚未得到研究；因此，有必要研究这种可能影响精子存活和质量的病理疾病中女性道微环境的改变。
在 PCOS 患者中报道了两种垂体促性腺激素的差异表达，即黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH)。值得注意的是，促性腺激素是性发育和生殖的基础。许多研究报告称，与月经周期正常的女性相比，PCOS 疾病与较高的 LH 和较低的 FSH 血清水平相关。患有 PCOS 的女性也升高了一些自由循环的雄激素水平，这可能是由于卵巢产量增加或由于肝脏抑制了性激素结合珠蛋白的合成 . 瘦素是一种由脂肪组织分泌的肽类激素，它的存在对正常的生殖功能至关重要。然而，当这种激素水平升高时，它会对生殖系统产生不利影响。在 PCOS 女性的卵泡液和血清中发现了高水平的瘦素，它们与卵巢刺激和反应性降低、卵母细胞成熟度降低、胚胎质量和妊娠率降低直接相关[ 186、187 ]。此外，据报道，患有 PCOS 的女性还涉及胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。还声称高胰岛素血症与卵母细胞质量下降、受精、植入和流产率增加有关 [ 188, 189 , 190 ]。此外，许多研究支持这样的说法，即某些生长因子的血清和/或卵泡液水平升高，包括超热生长因子 (EGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF)、胰岛素生长因子 (IGI)-1、脑衍生的神经营养因子 (BDNF)、转化生长因子 (TGF)-β 家族如抗苗勒管激素 (AMH) 和血管内皮生长因子 (VEGF)。这些因素与 PCOS 患者的病理生理学密切相关 [ 191 , 192 , 193 , 194 , 195 , 196 ]。
相关研究的结果表明，PCOS 的代谢体征和症状可能与慢性低水平炎症状态的存在有关 [ 197 ]。凯利等人。据报道，PCOS 女性的 C 反应蛋白 (CRP) 水平高于同等体重控制女性 [ 198 ]。同样，PCOS 女性的促炎性 IL-8 细胞因子水平显着升高 [ 199 ]。PCOS女性卵巢组织中淋巴细胞和巨噬细胞较多。这导致炎症细胞因子的分泌，例如 TNF-α 和 IL-6。此外，升高的 IL-1α 和 IL-1β 水平 [ 200] 和 PCOS 患者血清中 IL-17 水平降低的报道。在评估了 PCOS 女性的卵泡液后，Gallinelli 等人。认为与排卵正常的女性相比，这些女性的 IL-12 水平显着下降，IL-13 显着增加。此外，他们得出结论，正常女性的卵泡液激活 T 淋巴细胞总数和卵泡液 T 辅助细胞/T 抑制细胞比率高于 PCOS 患者 [ 201 ]。
PCOS 患者增加的另一个因素是由于产生过多的活性氧 (ROS) 而导致的氧化应激。在 PCOS 女性中，ROS 水平的升高以及抗氧化防御系统的降低与卵母细胞质量差、受精率下降、胚胎质量下降以及临床妊娠成功率直接相关。此外，值得注意的是，血清和卵泡液中同型半胱氨酸浓度升高，一种含硫氨基酸，以及必需氨基酸甲硫氨酸的代谢产物与卵母细胞和胚胎质量呈负相关。这些因素导致 PCOS 女性的受精率和妊娠率下降以及复发性自然流产的增加。
PCOS 病理生理状况与精子损伤的潜在关系
对不育或不育男性进行了多项研究，以确定精子质量下降的可能原因以及不育与不同因素的相关性。已经确定，TNF-α、干扰素-γ (IFN-γ)、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8 和 IL-21 细胞因子的血清浓度升高与不明原因的男性相关不育症 [ 205 ]。这方面的一项研究表明，TNF-α 和 IL-6 水平与精子脂质膜过氧化水平显着相关。此外，已经证明精子浓度和活力与 IL-18 水平呈负相关 . 同样，据报道，不育男性精液中的睾酮浓度 (75 ± 11 pg/100 μL) 高于可育男性精液中的睾酮浓度 (29 ± 3 pg/100 μL)。出于同样的原因，一项体外研究的数据表明，精液与三种不同浓度的睾酮（50、150 和 300 pg）孵育与精子活力的剂量依赖性降低有关。一项病例对照研究还表明，与非肥胖男性相比，肥胖男性体内高浓度的瘦素和胰岛素会对精子参数产生不利影响，包括精子浓度和活力低、线粒体膜电位降低以及 DNA 碎片化程度高 [ 209 ]]. 在另一项研究中，雄性 Wistar 大鼠被喂以高脂肪饮食，几周后，肥胖指数升高，瘦素应运而生。通过这种方式，精子质量也随着活力下降和生育潜力下降而下降 (178)。此外，ROS 水平的升高与精子活力和活力下降、精子功能和生育能力受损、精子 DNA 损伤以及男性因素不育有关[ 210、211、212 ]。事实上，它对 ICSI 后的原核形成、胚泡形成和妊娠率有负面影响. 最终，高同型半胱氨酸血症可能会通过降低精子的形态、浓度和活力来影响男性生育能力[ 214、215 ]。这些研究表明，PCOS 患者女性生殖道微环境中发生的病理生理状况可能会影响精子的存活、运动和生育能力。
本综述中讨论的病理生理条件显示有可能通过改变免疫细胞、激素和生长因子、炎症因子以及基因表达或机械因素（例如，阻塞）的数量来改变女性生殖道的环境. 因此，通过阴道、宫颈粘液、子宫和输卵管到达卵母细胞的精子细胞也会受到这种炎症微环境的影响。因此，建议医生应特别注意影响女性阴道精子细胞的因素，例如阴道的缓冲能力和PH值、荷尔蒙功能失调和宫颈粘液的质量、子宫是否有任何疾病例如息肉或肌瘤，以及子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征等疾病。此外，男性病史和精液分析应归功于并考虑在内。评估女性生殖系统中影响卵母细胞、精子和胚胎质量的所有因素，可以提供更详细的前景，以了解不孕症的确切原因，并找到有效的治疗方法，如腹腔镜手术或辅助生殖技术，如宫腔内人工授精（IUI）、体外受精（IVF）和胞浆内单精子注射（ICSI）。
Mahdavinezhad F, Gharaei R, Farmani AR, Hashemi F, Kouhestani M, Amidi F. The Potential Relationship Between Different Human Female Reproductive Disorders and Sperm Quality in Female Genital Tract. Reprod Sci. 2022 Mar;29(3):695-710. doi: 10.1007/s43032-021-00520-7. Epub 2021 Apr 14. PMID: 33852138.
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