*仅供医学专业人士阅读参考
我们编辑部的同事经常感叹，“生命真奇妙”。
虽然重要的科研进展几乎每天都有，让人都快审“重磅”疲劳，但是每隔那么一段时间，还是会出现一些非常有意思的研究，让人眼前一亮、心头一紧、手指发痒。
今天要给大家介绍的这个研究就属于后一种类型。
由哈佛医学院Michael E. Greenberg领衔的研究团队，今日在《自然》上发表了一项重要研究成果，发现了一种全新且神奇的DNA损伤修复机制。
这个机制新在这是首次发现，神奇在神经元受到外界信号刺激之后，它就会立即组装，发挥调控响应外界刺激的基因表达之责，随后顺手把基因表达时带来的DNA损伤也修复了（是不是有种“原地复活”的感觉），而且这个机制是神经细胞专属的。
对于神经元这种不再增殖的超长寿细胞，这个修复机制简直是进化送给它的最好礼物。
论文首页截图
神经元，作为一种超长寿细胞，实在是太不容易了。
由神经元构成的神经系统，那可是人体的中枢啊，咱们的一举一动都受它的调控。外界稍微有个风吹草动，神经细胞都能感受到，并传递给大脑。为了响应外界信号，神经元会表达相应的基因调控树突和突触的生长、突触的消除和适应性髓鞘化等过程[2,3]。
不过，神经元的一些列活动对于神经元而言也潜藏着巨大的危害。例如，神经活跃期的高代谢需求可能会增加对基因组活跃转录区的氧化损伤，活动诱导基因转录本身与基因组的DNA双链断裂（DSBs）有关。
虽然这些DNA的损伤在其他细胞类型中也很常见，但是成熟神经细胞由于不能复制分裂，因此就无法使用依赖于复制的高精度DNA修复路径[4]。
一直以来，科学家始终没搞明白，神经元究竟是如何在长达数十年的时间里，不停地响应外界刺激并重塑自身，同时保持基因组稳定的。这个问题非常重要，因为神经元基因组累积的DNA损伤，是神经退行性疾病和机体衰老的一个主要特征。
这个问题也一直萦绕在Greenberg的心头，不过他也没有找到合适的研究角度。他的团队之所以能取得突破，其实是“误打误撞”。
早在15年前的2008年，Greenberg团队就在神经元中发现了一个神奇的转录因子——NPAS4。这个主要在神经元中活跃的转录因子，专门调控神经活动相关的基因表达[5]。简单地说，接受到外界信号之后，那些需要表达的基因都受NPAS4的调节。
实际上，是为了更好地了解转录因子NPAS4的功能，Greenberg团队才开展了这个研究。
基于小鼠的神经元，经过一系列复杂的实验，他们发现NPAS4这个蛋白其实是在一个巨大的蛋白复合体中。这个复合体中有好多种蛋白，但是他们证实NPAS4和一个叫做NuA4的小复合体有直接的相互作用（简单说就是它俩挨着）。
既然如此，那NPAS4-NuA4这个复合体在神经元里究竟干了些什么呢？
Greenberg和他的同事没有立即去做实验，因为他们发现这个NuA4复合体看上去很眼熟啊！一查资料，原来已经有很多科学家在酵母、果蝇和非神经细胞中研究过NuA4复合体。
他们将文献资料一汇总，发现NuA4复合体至少有两个潜在的功能：控制基因的转录[6]，协调DNA双链断裂的修复[7,8]。这一发现可以说让Greenberg和他的同事喜出望外，一项重要的研究成果呼之欲出。
他们接下来的实验非常顺利，首先证实NPAS4-NuA4复合体会在激活的神经元中组装，协调诱导性基因转录。这个发现也进一步证实并丰富了2008年的研究结果。不过，他们更在意的是DNA修复功能。
实际上，之前的研究已经明确暗示，NuA4复合体修复DNA双链断裂的功能是非常保守的。这就意味着，NPAS4-NuA4复合体可能在神经元DNA损伤修复中，发挥着重要功能。这一点，之前从来没有人注意到过。
研究结果不出Greenberg所料，NPAS4-NuA4复合体一方面调控刺激响应基因的转录，另一方面在转录之后完成对DNA损伤的修复。也就是说，在外界信号的刺激之下，NPAS4-NuA4复合体快速组装，在调控基因转录的同时防止DNA损伤出现。
一举两得，堪称完美！
NPAS4-NuA4复合体的作用机制示意图
（ARNT2和TIP60是NuA4复合体的组成部分）
这或许就是长寿神经元维持基因组稳定的秘密。
不得不重复一遍：生命太奇妙了！
需要指出的是，这个研究没有解决所有的问题。Greenberg团队还不知道这个复合体重究竟有多少个蛋白，它们分别是谁，它们的功能又是什么，又是如何协作发挥转录调控和DNA修复功能的。
Greenberg团队目前正在努力，不仅要搞清楚上述问题，还要在人类神经元中重复这个实验。如果所有的一切都跑通了，我们对自闭症等精神疾病，以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病疾病的治疗，或许就有新的突破口了。
参考文献：
[1].Pollina EA, Gilliam DT, Landau AT, et al. A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-05711-7
[2].Yap EL, Pettit NL, Davis CP, et al. Bidirectional perisomatic inhibitory plasticity of a Fos neuronal network. Nature. 2021;590(7844):115-121. doi:10.1038/s41586-020-3031-0
[3].Bloodgood BL, Sharma N, Browne HA, et al. The activity-dependent transcription factor NPAS4 regulates domain-specific inhibition. Nature. 2013;503(7474):121-125. doi:10.1038/nature12743
[4].Iyama T, Wilson DM 3rd. DNA repair mechanisms in dividing and non-dividing cells. DNA Repair (Amst). 2013;12(8):620-636. doi:10.1016/j.dnarep.2013.04.015
[5].Lin Y, Bloodgood BL, Hauser JL, et al. Activity-dependent regulation of inhibitory synapse development by Npas4. Nature. 2008;455(7217):1198-1204. doi:10.1038/nature07319
[6].Doyon Y, Côté J. The highly conserved and multifunctional NuA4 HAT complex. Curr Opin Genet Dev. 2004;14(2):147-154. doi:10.1016/j.gde.2004.02.009
[7].Bird AW, Yu DY, Pray-Grant MG, et al. Acetylation of histone H4 by Esa1 is required for DNA double-strand break repair. Nature. 2002;419(6905):411-415. doi:10.1038/nature01035
[8].Ikura T, Ogryzko VV, Grigoriev M, et al. Involvement of the TIP60 histone acetylase complex in DNA repair and apoptosis. Cell. 2000;102(4):463-473. doi:10.1016/s0092-8674(00)00051-9
本文作者丨BioTalker
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