国内外各项指南一致推荐对于HR+HER2-晚期乳腺癌以内分泌治疗开路。随着对乳腺癌内分泌及靶向治疗信号通路如PI3K/AKT/mTOR通路、CDK4/6通路的基础研究的深入，已经或正在改变HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗模式，新一代靶向药物的问世，进一步提高了此类患者的无进展生存期，给患者带来更好的临床获益，HR+HER2-晚期乳腺癌已然进入内分泌治疗加法时代，而2018年又继续带来晚期乳腺癌内分泌治疗诸多惊喜。
一、CDK4/6 抑制剂后劲十足
以具有独特机制的CDK4/6 抑制剂为代表的药物正在走进临床实践。如果将2016年作为CDK4/6 抑制剂的元年，2017年确是CDK4/6抑制剂开花结果之年，2017年美国圣安东尼奥乳腺癌峰会上， 发布了三种CDK4/6抑制剂（Palbociclib 、Ribociclib 、Abemaciclib）在HR+HER2-绝经后晚期乳腺癌一线或二线内分泌治疗的相关数据。可以看到针对HR+HER2-晚期乳腺癌一线内分泌治疗的三种CDK4/6抑制剂——palbociclib（PALOMA-2）+来曲唑对比来曲唑、ribociclib（MONALEESA-2）+来曲唑对比来曲唑、abemaciclib(MONARCH-3)+NSAI对比NSAI，使ORR分别达到53%～59%，中位PFS分别延长至9.3～13.4个月；二线内分泌治疗palbociclib （PALOMA-3）+氟维司群对比安慰剂+氟维司群、abemaciclib（MONARCH-2）+氟维司群对比安慰剂+氟维司群，使中位PFS分别延长至4.9～7.1个月.尽管尚未报告OS结果，但并不妨碍告诉我们目前已经进入CDK4/6抑制剂的新时代。而近期MONALEESA-7、MONALEESA-3两项临床研究在绝经前或围绝经期、一二线联合内分泌治疗呈现CDK4/6抑制剂后劲十足。
MONALEESA-7临床研究
本研究CDK4/6抑制剂首次应用于绝经前及围绝经期的HR+HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的大样本Ⅲ期临床试验。共计入组672例，按照1:1随机进入Ribociclib组（n=335）或安慰剂组（n=337），两组均以他莫昔芬（20 mg/d）+OFS或NSAI（来曲唑2.5mg/d、阿那曲唑1mg/d）+OFS为基础用药。主要研究终点PFS，次要终点OS、安全性、缓解率、持续缓解时间等。结果：中位随访19.2个月， Ribociclib联合内分泌治疗+OFS组的中位PFS达到23.8个月，远高于安慰剂组的13.0个月，提示加入Ribociclib可降低接近一半的疾病进展风险。Ribociclib组的客观缓解率明显优于安慰剂组，分别为51% vs 36%。从亚组分析来看，Ribociclib+他莫昔芬组对比安慰剂组，中位PFS分别为22.1个月 vs. 11.0个月，Ribociclib+AI组对比安慰剂组，中位PFS分别为27.5个月 vs. 13.8个月。提示Ribociclib联合AI治疗绝经前或围绝经期的晚期乳腺癌可能带来更多的获益。最常见的不良事件中性粒细胞减少，Ribociclib组和安慰剂组3～4级中性粒细胞减少发生率分别为60.6% vs. 3.6%，但绝大多数尚无症状。以上数据表明，与绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌的结果一致，对于绝经前或围绝经期HR+HER2-晚期乳腺癌患者，一线选择Ribociclib联合内分泌治疗可提高疗效。
MONALEESA-3研究
本项研究观察CDK4/6抑制剂联合氟维司群针对一线及二线内分泌治疗HR+HER2-晚期乳腺癌的临床疗效。全组726例患者，按2:1比例随机进入治疗组（Ribociclib联合氟维司群）或对照组（安慰剂联合氟维司群）。主要研究终点PFS，次要终点OS、ORR、CBR及安全指标。结果：中位随访20.4个月，治疗组PFS较对照组显著延长（20.5个月 vs. 12.8个月）。结果表明Ribociclib联合氟维司群较单纯氟维司群可降低41%的肿瘤进展风险。一线及二线Ribociclib联合氟维司群疗效均优于单纯氟维司群。次要终点Ribociclib联合氟维司群可使ORR率从21.5%提高至32.4%，CBR从62.8%提高至70.2%。不良反应以中性粒细胞减少最常见，非血液系统不良事件主要表现恶心、疲劳等。MONALEESA-3临床研究结果表明，Ribociclib联合氟维司群可以作为绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗选择。
除了三种CDK4/6抑制剂在HR+HER2-晚期乳腺癌一线及二线联合内分泌药物的卓越表现外，CDK4/6抑制剂的触角已经开始触及HR+HER2-早期乳腺癌术后辅助治疗领域，PALLAS(Palbociclib联合内分泌治疗)、MonarchE (Abemaciclib联合内分泌治疗)两项临床研究正在开展针对HR+HER2-早期乳腺癌术后与内分泌治疗联合用药，相信不远的将来可能带来更多的惊喜。
二、PI3K抑制剂方兴未艾
实体瘤中PI3K信号通路常被异常激活，PI3K基因突变与肿瘤增殖和转移有密切的相关性。约40%的HR+HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变。ER和PI3K信号通路存在明显的交叉对话，抑制PI3K信号通路导致ER信号通路的适应性激活,从而逆转内分泌耐药。Taselisib作为一种PI3K抑制剂，和其他PI3K抑制剂相比，它的抑制作用可能更强，选择性更强。
SANDPIPER临床研究
SANDPIPER研究是taselisib最大规模的首个III期临床试验。本项研究选择绝经后女性、芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗后复发或转移、既往未接受氟维司群、PI3K或mTOR抑制剂的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。入组516例,随机分配氟维司群+taselisib（n=340）组或氟维司群+安慰剂（n=176）组，主要研究终点PFS。研究结果：与安慰剂+氟维司群组患者相比，接受taselisib+氟维司群治疗的PIK3CA突变的患者中位PFS延长2个月，肿瘤进展比例下降30%。taselisib+氟维司组与单纯氟维司群组的有效率分别为28%和11.9%。使taselisib+氟维司群比单纯氟维司群肿瘤缩小增加了两倍多，而在无PIK3CA突变的患者中，两组PFS和ORR无明显差异。Taselisib最常见的严重副作用是腹泻、高血糖和结肠炎症。本项研究结果到达预期预设终点，即Taselisib+氟维司群可使PIK3CA突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS明显改善。近期疗效明显，安全可控，即PIK3CA突变此类患者可以从Taselsib治疗中获益。
三． mTOR 抑制剂任重道远
依维莫司作为哺乳动物雷帕霉素作用靶点（mTOR）的抑制剂，在BOLERO-2试验中业已证明，对既往接受非甾体芳香化酶抑制剂治疗的HR+HER2-的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合依西美坦延长PFS2倍以上。今年的BOLERO-6临床研究进一步比较依维莫司联合依西美坦对比依维莫司单药或卡培他滨单药对HR+HER2-晚期乳腺癌的临床疗效。
BOLERO-6临床研究
本项研究比较依维莫司联合依西美坦对比依维莫司单药或卡培他滨单药对HR+HER2-晚期乳腺癌的临床疗效。按照1：1：1比例随机进入依维莫司联合依西美坦组、依维莫司组及卡培他滨组。主要研究终点依维莫司联合依西美坦组对比依维莫司组的PFS，次要终点依维莫司联合依西美坦组对比卡培他滨组的PFS、OS及安全性评价。总计入组309例，其中依维莫司联合依西美坦组104例、依维莫司组103例、卡培他滨组102例。结果：中位随访时间37.6个月，依维莫司联合依西美坦组的PFS较依维莫司组的PFS有所延长,依维莫司联合依西美坦组的PFS较卡培他滨组的PFS稍短，无显著差异。卡培他滨组约有20%的病人选择更换治疗方案。依维莫司联合依西美坦组、依维莫司组及卡培他滨组的OS分别23.1个月、29.3个月、25.6个月。结果显示：依维莫司联合依西美坦比单药依维莫司带来患者更好的PFS获益。尽管依维莫司联合依西美坦与卡培他滨相比时未见优势，可能与卡培他滨更改治疗计划及基线分层差异有关。此联合用法与BOLERO-2研究一致。支持此联合方案的继续应用。
随着新一代靶向药物的不断问世，HR+HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗呈现多种变化，势必影响HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗策略，并最终受益于乳腺癌患者，当然提高乳腺癌患者远期生存，更是肿瘤医师的责任所在。
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