家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolaemia，FH) 是最常见的显性遗传疾病，其主要病理基础是低密度脂蛋白受体 (low-density lipoprotein receptor，LDLR) 基因突变，导致血浆清除 LDL 能力降低，LDL-C 水平显著增高。FH 患者通常在 10-40 岁间出现冠状动脉粥样硬化性心血管疾病的临床表现。
最近研究表明，人群中 FH 发病率为 1/137-1/500，世界上可能存在 1 500 万 FH 患者，但多数国家 FH 患者诊断率低于 1%，其中仅有 5% 患者得到了合适的治疗，其重要的原因是医生缺乏对 FH 冠心病风险的认识。为了更好预防冠心病，加强对 FH 人群的规范化管理，使用当代最新技术实现最好的诊断与治疗，国际 FH 基金会首次邀请来自世界各地的著名专家，针对目前所有 FH 指南、共识进行分析研讨，并发表了具有权威性、规范性、实用性、可靠性以及引导性的整合指南（简称指南），以期实现 FH 患者的早期诊断早期干预，预防早发冠心病。
1．提高对 FH 的认知度，全面进行筛查：指南强调，为了更好地管理 FH 患者，应成立专门的由专家和实验中心组成的管理机构。FH 先证者是对亲属进行级联筛查发现新病例的关键，系统筛查策略对于发现先证者非常重要。在管理模式中，需要很好整合人群中系统筛查和家系内部级联筛查这两种筛选方法，而所有筛查策略的成功将取决于医生及社会对筛查 FH 重要性的认识程度。
对 20 岁以下人群进行系统性筛查，常规检测血浆低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平，特别是当患者存在以下特征时应尽早进行筛查：有早发心血管病（< 60 岁）、家族性高胆固醇血症、腱黄瘤和早发角膜弓等病史及家族史。在医院中，应该从心内科、神经内科、心胸外科、血管科中筛选出早发心脑血管病的潜在 FH 患者。由于一些疾病急性期造成总胆固醇和 LDL-C 水平降低，因此血脂检测应该在康复后 8 周后进行。
2．成人 FH 的诊断标准及全面评估危险因素：目前有 3 个国际公认的 FH 成人诊断标准：荷兰 DLCNC(Dutch lipid clinic．network criteria)评分标准，英国西蒙标准 (Simon Broome system) 以及美国早期诊断早期预防组织 (make early diagnosis-prevent early death，MEDPED) 标准。指南推荐荷兰 DLCNC 评分标准，如果开展国际研究需要建立统一的、国际化的临床诊断标准。
指南强调应对 FH 患者的终生积累的胆固醇负荷进行评估，还应全面评估 FH 患者的其他心血管病危险因素（如脂蛋白 a）以及有症状或亚临床症状的动脉粥样硬化情况。建议采用危险分层进行 FH 的预后评估，如分成低危，即无冠心病、亚临床粥样硬化或者其他主要的危险因素和高危，即存在冠心病、亚临床粥样硬化或者其他主要的危险因素等。然而，并不推荐 Framingham 风险评分或者其他来自于心血管风险预测评估模型用来指导 FH 治疗。
血浆 LDL-C 水平必须采用直接测定法检测并且 2 次以上；不推荐使用载脂蛋白 (ApoB) 和非高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平来诊断 FH。FH 鉴别诊断也不可忽视，包括：(1)植物固醇血症；(2)脑腱黄瘤；(3)家族性混合型高脂血症；(4)继发性高胆固醇血症（如甲状腺功能减低、蛋白尿，其他药物治疗）。
3．青少年和儿童 FH 的诊断及危险因素评估：如果父母存在早发冠心病，其子女就应在 5-10 岁进行筛查，纯合 FH(HoFH) 患者应该在 2 岁前明确诊断。儿童 FH 的检测基于家族史，可以考虑采用级联筛查，常规筛查和选择性筛查。很多国家均出台了筛查策略：如一些欧洲国家和澳大利亚采用基因检测；美国在 2 岁就开始选择性筛查，在 9-11 岁采用常规筛查策略；斯洛文尼亚和日本已经开始在 20 岁以下人群进行常规筛查。
指南建议对儿童进行基因检测使用颊黏膜拭子或唾液标本。2 岁以上儿童如果未经治疗的 LDL-C≥5mmol/L，即使没有高脂血症和早发冠心病家族史，即可诊断为杂合 FH(HeFH)。如果未经治疗的 LDL-C>13 mmol/L 且伴黄瘤的 10 岁前儿童应该考虑为纯合 FH。指南不建议对儿童常规进行颈动脉超声、核磁监测以及使用 CT 进行冠状动脉钙化积分检测。
4．级联筛查对 3 个致病基因进行检测：对家系成员进行级联筛查是最具有成本效益的方法，是紧密连接患者和医生的关键环节，根据不同国家和地区的需求制定相应的级联筛查策略，但应绘制好家系图，并且从一级亲属（如父母、兄弟姐妹和子代）开始筛查。但如果没有条件进行 DNA 检测，可根据年龄、性别、地区特异性的 LDL-C 水平进行级联筛查。
基因检测是Ⅰ级证据水平，推荐使用测序完整测定 LDLR 和枯草菌素转化酶 9(proprotein convertasesubtilisin-like kexin type 9，PCSK9) 基因突变以及 apoB-100 基因 26 和 29 外显子相关区域突变；并区分突变性质是致病突变、新突变和良性突变。对于没检测到功能突变的高度可疑和大片段重排的 FH 患者可采用多重连接探针扩增（multiplex ligation probe amplification，MPLA) 分析。
研究表明，在明确临床 FH 诊断的患者中仍有 30% 基因检测为阴性，提示 FH 可能存在单基因病和多基凶病两种类型，不能排除多基因相互作用的可能。为了节约成本，可仅对以下患者进行 DNA 检测：(1) DLCN 标准 >5 分；(2) 符合西蒙标准的可疑 FH；(3) 伴随早发冠心病家族史或存在动脉粥样硬化影像学证据。
但指南强调 FH 患者的临床管理应基于其血浆脂质水平和全身心血管病风险情况。
5．成人的治疗与管理：对于杂合 FH，治疗最初目标 LDL-C 值应至少降低 50%，随后对于无冠心病或其他主要危险因素的患者，LDL-C 值应低于 2.5 mmol/L; 对于伴有冠心病或其他主要危险因素的患者应低于 1.8 mmol/L；对于纯合 FH 可以使用脂蛋白血浆清除术。在 FH 治疗中，对于血浆 apoB，非 HDL-C 以及 Lp(a) 等指标的目标值尚未明确，但合并代谢综合征或糖尿病时，可采用该病指南的建议。
所有 FH 患者应该进行生活方式的干预，如低饱和脂肪、豆类、鱼、地中海饮食以及戒烟，限酒等。建议对高危患者使用低剂量阿司匹林，低危患者也可考虑使用。为了进一步降低 LDL-C 至目标值以及更好的二级预防，建议使用高剂量的他汀治疗，可联合多种药物（如依折麦布，胆汁酸螯合剂，烟酸等等）；普罗布考具有潜在的抗氧化性，能够缩小黄瘤和减少 FH 患者的心血管病事件。对于 HoFH 患者，应使用脂蛋白血浆置换术，也可考虑加用新药微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂或者载脂蛋白 B 合成抑制剂。
6．女性 FH 患者的治疗建议：对所有育龄女性 FH 患者，在治疗前进行避孕和孕前教育，在怀孕前 3 个月以及妊娠期和哺乳期中应停止服用他汀和其他全身吸收的调脂药物；对于妊娠 FH 妇女胆汁酸螯合剂是唯一安全的降胆固醇药物；在哺乳期可采用树脂降低 LDL-C；对于杂合伴冠心病的妊娠妇女以及 HoFH 妊娠妇女，应该考虑使用脂蛋白血浆置换术；对于绝经期的 FH 妇女，不应该采用绝经期激素治疗。指南建议 FH 女性患者首选低雌激素的口服避孕药，宫内上环以及阻隔屏障进行避孕。
7．青少年和儿童 FH 的治疗与管理：考虑到儿童和青少年的成长问题，8-10 岁的儿童日标 LDL-C 应低于 4.0 mmol/L，>10 岁的儿童应低于 3.5mmol/L, 儿童的饮食应该由专门的营养师调剂，理想的胆固醇摄入应低于 200 mg/d。长期高剂量他汀治疗的安全性尚未明确。
建议在 8-10 岁的杂合 FH 儿童应开始小剂量他汀治疗，对于伴随着冠心病家族病史以及其他主要危险因素的男孩应该更早开始他汀治疗，如 LDL-C 未降到目标值时，可加用依折麦布或者胆汁酸螯合剂 对纯合 FH 儿童，一旦确诊就应采用大剂量他汀联合其他药物治疗，建议在 5 岁，最晚不超过 8 岁时就使用脂蛋白血浆置换术在他汀治疗前后，需评估患者的转氨酶、肌酸激酶、葡萄糖和肌酐、儿童的体质量、身高、生理和性发育情况等一为加强对儿童和青少年 FH 的全面管理，应完善临床登记制度，建立由营养师、儿科医师以及脂质学专家组成的医疗中心。
8．FH 临床管理网络建立和发展：为加强对 FH 的管理需要卫生保健系统、患者支持组织和相关的非政府组织以及健康网络的密切合作，发展成为慢性医疗模式。因此，为了标准化诊治和临床研究，建议：(1)迫切需要建立特定的 FH 国际疾病分类编码 (international(-lassification of diseases-10，ICD-10) 和诊断相关组（diagnosis-related groups，DRG）代码；(2)建立国家 FH 临床管理网络；(3)设计全面的临床注册登记制度；(4)建立信息库和数据库。
国际化的整合指南来白于当代最新的理论，临床实践和前沿技术，通过对世界各地的 FH 指南和共识进行整合，提出具有权威性和规范性，实用性和可靠性，先进性以及引导性的整合指南，以期实现 FH 患者的早期诊断早期干预，预防早发冠心病。该整合指南具有五大亮点：(1) 建议为 FH 建立一个特殊的国际疾病分类编码；(2) 首次整合对女性 FH 的诊治指南；(3) 提出开展国际研究需要建立统一的、国际化的临床诊断标准；(4) 提出未来对 FH 的治疗需要发展成慢性医疗模式的框架；(5) 需要取得政府的支持，制定相关政策，建立国家 FH 临床管理网络
按杂合 FH 患者在全世界流行率为 1/137- 1/500 计算，全世界存在 1 500 万 FH 患者，我国至少存在 300 万潜在的 HeFH 患者。但由于国人对 FH 的危害认识还远远不够，导致国内 FH 诊断率和治疗率极低，报道的 FH 病例总和不足百例。中国作为世界上人口最多的国家，承受 FH 的遗传负担可能比其他国家更为严重。因此，应尽快建立符合我国国情的 FH 共识或指南，从患者实际利益出发解决问题，早期发现新的 FH 患者，预防早发冠心病。
文章摘自《中华心血管病杂志》2014 年 11 月第 42 卷第 11 期 P969-970
文章作者：江龙 王春梅 杨士伟 王绿娅
编辑： journal003
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