导读
口服给药是一种简单、无创的给药方式，但由于胃肠道吸收不良和各种消化酶的降解作用，有些药物无法通过口服达到治疗效果，只能依靠注射的方式。例如，用于治疗糖尿病降低血糖的胰岛素，和治疗多种癌症和自身免疫疾病的单克隆抗体药物等。
在经年累月的治疗中，每天要给自己扎上好几针，难免让人心生抗拒。相比之下，口服给药就方便太多了。因此，将药物装进胶囊里，开发一种广泛的口服药物的方法是改变许多疾病治疗策略的潜在方式。
近年来，口服给药技术取得了长足的进展。然而，这些新技术与注射给药的方式相比，仍然存在载药量有限、全身生物利用度低和药代动力学延迟的问题。这些限制使得其无法提供大剂量药物以及需要快速见效的药物，因此暂时无法得到更广泛的应用。
近日，麻省理工学院的 Giovanni Traverso 团队联合诺和诺德公司在 Nature Biotechnology 在线发表了题为 Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors 的文章，报告了一种新型的用于口服大分子液体药物的自定向系统（Liquid-injecting self-orienting millimeter-scale applicator, L-SOMA）。
通过使用新设计的驱动和输送方式，该系统运输的药物剂量可达到毫克水平，并且适用于从小分子到单克隆抗体多种不同种类的药物。通过这种给药方式，30 分钟内就能达到与标准皮下注射相似的最大药物血浆浓度，并能够在数小时内达到 80% 的绝对生物利用度。
图片来源：Nature Biotechnology
主要研究内容
为了给一系列需要注射的药物寻找口服替代给药的方式，研究人员开发了一种可吞咽的药丸，能够通过向胃粘膜下层注射来系统地输送液体剂型的药物。
L-SOMA 是一种自定向几何结构，模拟乌龟的外壳形态，设计了加重的底部和一个中空的壳使其可以自动定位，并能够保证其注射位置始终面向组织壁。此外，L-SOMA 采用分阶段和顺序控制的多弹簧驱动系统。
胶囊内放置了一个可伸缩的注射针头和一个有助于将液体推出胶囊的柱塞，两者都由固体的糖颗粒进行固定。胶囊进入胃部时，潮湿的环境导致颗粒溶解，针头扎入胃壁，同时柱塞将液体推入针头。当胶囊排空后，柱塞会将针头拉回胶囊内部，以便它可以安全地通过消化道排出体外。
图片来源：Nature Biotechnology
随后，研究人员通过向离体的猪胃组织注射造影剂来计算最佳穿刺深度。结果发现，在入针 3 mm 和 4 mm 深度时，药物有时进入粘膜而不是粘膜下层；通过将针头插入深度延长至 4.5 mm 或者更深，该设备可以持续地将整个胶囊中的液体药物输送到组织中，而不会发生泄漏。因此，4.5 mm 深度能够确保最大限度地向组织内输送药物，同时还降低了穿孔风险。
图片来源：Nature Biotechnology
通过组织学染色及显微镜观察离体的胃实验组织，发现 L-SOMA 系统能够达到体内给药的效果，并且针头并没有穿透组织。
图片来源：Nature Biotechnology
大型动物体内实验验证
接下来，研究人员在猪的体内进行了实验，他们用 L-SOMA 系统分别测试了 4 种药物：0.14 mg 重组人胰岛素、4 mg 灭活 GLP-1 类似物、4 mg 单克隆抗体和 0.24 mg 小分子肾上腺素，并将其皮下或肌肉注射剂量作为阳性对照进行比较。
通过 L-SOMA 输送胰岛素、灭活的 GLP-1 或肾上腺素后 15 min 内，即可在血浆中观察到药物的存在；单克隆抗体给药 1 小时后可在血清中观察到其存在。在生物学效应层面，注射胰岛素的猪立即出现低血糖症状；注射肾上腺素剂量组的猪心率和血糖迅速上升；使用 L-SOMA 注射单抗或灭活 GLP-1 的猪在给药后 3 天内可在血浆中测到药物水平，药物的半衰期与皮下注射一致。
图片来源：Nature Biotechnology
从小分子到单克隆抗体，L-SOMA 注射与皮下或肌肉注射剂量完全相似，生物利用度也相似。例如，L-SOMA 输送的胰岛素在 2 小时内的生物利用度为 51%±16%，相比之下，皮下注射胰岛素的生物利用度为 57%±8%；在给药 3 天内，通过 L-SOMA 注射的 GLP-1 类似物的生物利用度为 78%±62%，相比之下，皮下注射 GLP-1 类似物的生物利用度为 78%±4%。
此外，在给药后，研究人员对一部分动物进行为期 1 周的监测，对一部分实施安乐死并进行组织学研究。所有的检测结果均表明，动物在给药后都保持了正常的行为和饮食模式，注射部位 H&E 染色组织学标本未见异常。
图片来源：Nature Biotechnology
研究总结
综上所述，在本研究中，实验人员证明了 L-SOMA 系统对于四种不同的药物进行注射给药的能力，这些药物的分子量、半衰期、药效学效应和剂量要求都不同，因此能够更好更全面地评估 L-SOMA 系统。
他们发现，L-SOMA 胶囊具有高达 4 mg 的载药量，并在给药后几分钟内促进快速的药代动力学吸收。过对设备做进一步的优化，包括减少胶囊大小和增加药物负荷，可以促进药物的输送和摄入，并进一步降低胃肠道梗阻的风险。
与此同时，研究人员还表示，若想将其应用到临床，必须进行临床试验以评估患者对这种给药方式的反应，包括不同年龄、体重、身高、饮食和疾病状况的患者，以了解解剖和病理生理变量对胶囊机械驱动的影响。
此外，还需要对机体的不良反应进行监测，包括疼痛和组织损伤，特别是内脏壁损伤等，以此来判断 L-SOMA 的安全性和有效性。本文的通讯作者之一 Ulrik Rahbeki 表示：「 虽然目前还处于初期阶段，但我们相信这种设备有可能改变一系列治疗领域的用药方案。」
这种方法的不断研发意味着，目前只能通过外周注射（非口服途径）的几种药物将来可以口服。期待技术的改进和发展，可以早日帮助患者摆脱药物注射的不便和痛苦。
首发：丁香学术
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