化疗常见副作用：中性粒细胞减少（CIN)和粒细胞减少性发热（FN)的预防与治疗

化疗导致的中性粒细胞减少（CIN)和粒细胞减少性发热（FN)会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡。

一、中性粒细胞减少（CIN)

CIN是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的降低，即血常规结果中ANC＜2.0×10⁹/L。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版将中性粒细胞减少分为4级；

1级：ANC（1.5～＜2.0）×10⁹/L；

2级：ANC（1.0～＜1.5）×10⁹/L；

3级：ANC（0.5～＜1.0）×10⁹/L；

4级：ANC＜0.5×10⁹/L。

若对1次血常规检测结果存疑时建议多次复查血常规以避免检测方法带来的误差。CIN的谷值通常出现在化疗后第7～14天。

中性粒细胞降低的程度与使用化疗药物的种类和剂量有关。当使用氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉类等细胞周期特异性药物时，外周中性粒细胞的谷值一般出现在化疗后7～14 d，于14～21 d逐渐恢复至正常值以上；当使用环磷酰胺、阿霉素等细胞周期非特异性药物时，中性粒细胞减少的谷值通常出现在化疗后的10～14 d，于21～24 d逐渐恢复正常。当患者采用高剂量或密集方案化疗时，患者的外周血中性粒细胞更可能出现低于正常范围的长时间谷值。此外需注意的是，有一些药物比较特殊，例如卡铂单药治疗时中性粒细胞减少的谷值出现在化疗后21 d；若为联合化疗，谷值可提前至第15天，通常用药后约30 d恢复；司莫司汀单药治疗时白细胞或血小板减少谷值出现在4～6周，持续约5～10 d，通常用药后6～8周恢复。

二、粒细胞减少性发热（FN)

FN是指严重的中性粒细胞降低合并发热。严重的中性粒细胞降低指ANC＜0.5×10⁹/L（4级）或ANC为（0.5～<1.0）×10⁹/L（3级），但预计在随后的48 h将下降至＜0.5×10⁹/L；发热是指单次口腔温度测定≥38.3 ℃或≥38.0 ℃持续超过1 h。

常见的可能引发FN的高危或中危化疗方案

G-CSF的预防可用于FN的一级预防、二级预防以及接受根治性剂量密集方案化疗的患者在化疗后进行G-CSF的支持治疗。

粒细胞减少性发热（FN)的一级预防

一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24～72 h使用G-CSF，以预防FN的发生。

以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防：

（1）接受FN高危化疗方案的患者；

（2）接受FN中危化疗方案的患者如果伴有上述≥1个患者自身风险因素；

（3）接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；

（4）接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案（氨甲喋呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）等。

以下情况不推荐使用G-CSF进行一级预防：

（1）接受FN中危化疗方案且不伴有患者自身风险因素的患者；

（2）接受FN低危化疗方案的患者；

（3）接受姑息性化疗患者G-CSF的预防作用尚无定论，需要医师和患者双方评估风险-效益比。如果因患者自身因素导致FN风险增加，可考虑预防性使用G-CSF；如果FN风险增加与化疗方案相关，推荐更换为骨髓不良反应更小的方案或降低药物剂量以减少FN的发生风险。

粒细胞减少性发热（FN)的二级预防

二级预防指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSF。剂量限制性中性粒细胞减少性事件指严重的粒细胞下降达到最低点或粒细胞下降程度影响到化疗药物的剂量。

既往研究结果显示，前次化疗后发生FN的患者，后续化疗过程中再次发生FN的风险为50%～60%，二级预防性使用G-CSF可显著降低患者再次发生FN的风险。二级预防同时还可促进前1个周期化疗导致粒细胞下降的恢复过程，保障下个周期化疗的剂量以及按时进行。如果患者在前1个周期化疗后发生了严重的粒细胞下降或FN，需考虑本周期降低化疗药物的剂量，但当患者是以治愈作为治疗目的时，应慎重考虑化疗药物的减量。

如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下未发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，本周期不推荐预防性使用G-CSF，下一周期化疗之前需重复评估。

目前中国已经上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF药物。

短效rhG-CSF和长效PEG-rhG-CSF的具体用法

1. rhG-CSF：短效，每日剂量为5 μg/kg(按四舍五入原则计算至最接近的药瓶剂量)，1次/d，化疗后次日即开始每天使用，最长使用至化疗后3～4 d内开始每天持续用药，直至中性粒细胞恢复正常或接近正常水平，但对于接受14 d化疗方案的患者，应该在化疗开始后的第7天注射PEG-rhG-CSF。

2. PEG-rhG-CSF：长效，单次剂量为成人6 mg，儿童100 mcg/kg（单次最大剂量为6 mg），平均半衰期47 h，每周期仅需注射1次；基于已有证据，PEG-rhG-GSF可用于3周或2周化疗方案后中性粒细胞下降的预防，每周化疗方案不推荐使用；每周期化疗后24～72 h使用，推荐与下一周期化疗至少间隔时间为12 d。

3. 特别说明：

（1）同步放化疗患者不推荐预防性使用rhG-CSF；

（2）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子沙格司亭不再推荐用于FN的预防；

（3）皮下注射是所有rhG-CSF的首选给药方式；

（4）预防性使用G-CSF的患者，若化疗前1 d的中性粒细胞>30×10⁹/L或白细胞计数>50×10⁹/L，则本周期G-CSF用量需减半；

（5）rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于对G-CSF有严重过敏反应史的患者和有严重肝肾心肺功能障碍的患者，对于有药物过敏史或过敏体质的患者应慎重给药；

（6）rhG-CSF不可与氟尿嘧啶类、依托泊苷、放线菌素D等化疗药物配伍，以及不可与头孢类抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素钠、甘露醇、呋塞米等药物配伍；

（7）rhG-CSF不可与替吉奥和卡培他滨等口服化疗药同时使用，待白细胞和中性粒细胞恢复正常后可考虑恢复口服化疗药的使用。

治疗性使用G-CSF是指针对已经出现中性粒细胞减少的患者进行治疗性应用G-CSF。但对化疗后发生严重中性粒细胞减少但无发热的患者，不推荐常规治疗性使用G-CSF。

对于确诊FN的患者，需要分以下情况进行处理：

（1）对于本周期化疗后曾预防性使用PEG-rhG-GSF的患者，不建议额外补充rhG-CSF；

（2）对于未预防性使用rhG-CSF的患者，需进行风险评估，如果存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF，如果不伴有并发感染风险，不推荐治疗性使用G-CSF。患者的主要感染风险因素包括脓毒血症、患者年龄>65岁、ANC<0.5×10⁹/L、中性粒细胞持续减少时间预计＞10 d、合并有肺炎或其他感染疾病、侵袭性的真菌感染、住院期间伴发热、既往曾发生过FN。

治疗性使用G-CSF的具体用法为rhG-CSF 5 μg/（kg·d），皮下注射，持续给药直至ANC恢复正常或者接近正常水平。需要说明的是治疗性G-CSF不推荐使用PEG-rhG-GSF。

引用文献：

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识（2023版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(7):575-583.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230224-00076