作为人体的守卫者,免疫系统要时刻面对来自各个方面的挑战。除了大家熟悉的PD-L1能抑制它外,不久前还发现高钾、高胆固醇环境也有免疫抑制作用。
最近,科学家又发现,大家非常熟悉的,看起来人畜无害的乳酸,竟然也能抑制免疫系统!维克森林大学的 Hui-Kuan Lin教授领导的团队证实,经葡萄糖代谢产生的乳酸,能直接靶向抑制1型干扰素的产生,降低机体抵御病毒的能力。
当然,既然发现作恶分子的身份和手段,科学家也找到了反制的方法,并在小鼠中得到不错的效果。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上,第一作者是国家生物医学分析中心的Weina Zhang博士[1]。
之前人们已经在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者体内,观察到了乳酸水平升高的现象[2,3];并且由于1型干扰素在癌症免疫中发挥着重要作用[4],有理由相信乳酸可能也是病毒或肿瘤抑制人体免疫系统的重要工具。因此,这个研究的发现,可能对癌症和病毒的治疗产生重要影响。
Hui-Kuan Lin教授(图片:维克森林大学)
大家都知道,提供能量的代谢系统和抵御敌人的免疫系统之间,存在着紧密的联系。
免疫系统会影响代谢系统。例如,很多人患病后,尤其是患感冒等感染性疾病后,都会感到很虚弱。一个重要的原因在于,我们的身体要调集大量代谢系统产生的能量,供给免疫系统[5]。
而代谢系统也会反作用于免疫系统。科学家在肿瘤中就发现,肿瘤微环境中代谢环境的变化,会压制免疫系统,促进肿瘤的生长[6]。
不过一直以来,人们却对这两大系统之间相互影响的方式,缺乏基本的了解,甚至不知道它们之间是通过什么来交流的。
代谢与免疫(图片:frontiersin.org)
很多类型的细胞都能产生1型干扰素。当细胞表面或内部的受体(如RLRs等)受到刺激时,便能激活1型干扰素的产生,启动免疫反应[4]。
而葡萄糖作为细胞能量的最主要来源,其代谢过程中产生的各种代谢产物,也会参与到1型干扰素的免疫反应中[7]。
为了探索葡萄糖代谢对1型干扰素反应的影响,Lin教授团队先是诱导293细胞系产生1型干扰素,然后对这些细胞进行了代谢组分析。
他们发现,在1型干扰素产生的过程中,葡萄糖的代谢被明显下调。而这可能也暗示,葡萄糖代谢上调会抑制干扰素的产生。
那葡萄糖代谢到底会不会影响1型干扰素的产生呢?
他们做了一个有意思的实验,给一组小鼠禁食,降低其血糖水平;然后给另一组小鼠喂高糖食物,提高其血糖。然后分别给两组小鼠感染病毒,发现低血糖组的小鼠,1型干扰素水平更高,病毒数量更少;而高血糖组的小鼠,1型干扰素水平更低,病毒数量更多。
并且,他们还发现,抑制葡萄糖代谢通路,能显著增强干扰素反应。这些都说明,葡萄糖代谢的增强,有可能抑制1型干扰素的产生,抑制免疫反应。
有多少人背过糖酵解途径?(图源:researchgate.net)
不过,葡萄糖代谢分两种,一种是有氧代谢,也叫氧化磷酸化代谢;另一种是无氧代谢。
到底是哪种代谢途径抑制1型干扰素产生呢?
研究人员在293细胞系中发现,只有葡萄糖的无氧代谢才会抑制1型干扰素的产生。而且,伴随着1型干扰素的产生被抑制,无氧代谢的产物——乳酸,水平也会升高。
于是,他们推测,乳酸可能会影响干扰素的产生。
他们先在细胞中,将合成乳酸的关键酶——乳酸脱氢酶抑制或突变掉,发现能提高1型干扰素的产生。在小鼠体内也发现,抑制或突变乳酸脱氢酶,可以促进1型干扰素的产生,清除感染小鼠体内的病毒。
随后,他们在细胞和小鼠体内都证实,乳酸可以直接抑制1型干扰素的产生,降低小鼠免疫力,提升感染小鼠体内病毒的数量。
上图:血糖影响干扰素产量 下图:抑制乳酸降低病毒数量
这些实验都说明,乳酸可能直接抑制1型干扰素的产生!
后面,研究人员更进一步揭示了乳酸抑制1型干扰素产生的作用机制。
他们发现,原来,细胞内有一种叫MAVS的抗病毒蛋白,多个MAVS蛋白能组成寡聚体,并定位在线粒体外膜上形成信号小体,可以作为细胞内信号传递的“驿站”,激活1型干扰素和炎性因子的产生[8]。
而乳酸能直接与MAVS结合结合,阻止其形成寡聚体,并且阻止其定位到线粒体上,这样激活1型干扰素表达的信号通路就被阻断了,而1型干扰素也就无法产生了。
乳酸抑制干扰素产生的机制
之前,科学家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者体内,观察到乳酸脱氢酶水平或乳酸水平升高的现象,并且这与感染者更差的预后有关[2,3]。因此,这个研究的发现在人体中可能也成立。而且这还表明,靶向乳酸合成有关的乳酸脱氢酶,可以是治疗病毒感染的潜力理想靶点。
此外,大多数癌细胞都非常依赖于被称为“瓦博格效应”的有氧糖酵解途径,这种糖酵解途径也会产生大量的乳酸,在肿瘤微环境中积累,营造一种酸性环境[6]。肿瘤的这种“酸性体质”已被发现会抑制免疫细胞,促进肿瘤生长。
而由于1型干扰素还能促进多种免疫细胞的免疫功能(如下图所示),在肿瘤免疫中发挥着重要作用[4]。
1型干扰素的作用
因此,这个研究的发现对于病毒感染和肿瘤的治疗,都可能有重要意义。
同时,这个研究揭示的免疫系统与能量代谢系统之间的关系,尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用,可能开辟一条新的研究方向。
编辑神叨叨
根据奇点糕的个人经验,剧烈运动后,确实容易感冒,不知道是不是肌肉产生乳酸的缘故。不过,酸奶还真没发现这个问题,所以还是要喝.......
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参考资料:
[1] Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178, 1–14.Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003
[2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome[J]. The Lancet, 2013, 381(9881): 1916-1925.
[3] Hunt L, Guptawright A, Simms V, et al. Clinical presentation, biochemical, and haematological parameters and their association with outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort study[J]. Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(11): 1292-1299.
[4] Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, et al. Type I interferons in anticancer immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15(7): 405-414.
[5] Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al. Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism[J]. Clinical & Developmental Immunology, 2008: 639803-639803.
[6] Parks S K, Chiche J, Pouyssegur J, et al. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy.[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(9): 611-623.
[7] Deberardinis R J, Thompson C B. Cellular metabolism and disease: what do metabolic outliers teach us?[J]. Cell, 2012, 148(6): 1132-1144.
[8] Honda K, Takaoka A, Taniguchi T, et al. Type I Interferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors[J]. Immunity, 2006, 25(5).
本文作者 | 低温艺术家
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