作为人体的守卫者，免疫系统要时刻面对来自各个方面的挑战。除了大家熟悉的PD-L1能抑制它外，不久前还发现高钾、高胆固醇环境也有免疫抑制作用。
最近，科学家又发现，大家非常熟悉的，看起来人畜无害的乳酸，竟然也能抑制免疫系统！维克森林大学的 Hui-Kuan Lin教授领导的团队证实，经葡萄糖代谢产生的乳酸，能直接靶向抑制1型干扰素的产生，降低机体抵御病毒的能力。
当然，既然发现作恶分子的身份和手段，科学家也找到了反制的方法，并在小鼠中得到不错的效果。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上，第一作者是国家生物医学分析中心的Weina Zhang博士[1]。
之前人们已经在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者体内，观察到了乳酸水平升高的现象[2,3]；并且由于1型干扰素在癌症免疫中发挥着重要作用[4]，有理由相信乳酸可能也是病毒或肿瘤抑制人体免疫系统的重要工具。因此，这个研究的发现，可能对癌症和病毒的治疗产生重要影响。
Hui-Kuan Lin教授（图片：维克森林大学）
大家都知道，提供能量的代谢系统和抵御敌人的免疫系统之间，存在着紧密的联系。
免疫系统会影响代谢系统。例如，很多人患病后，尤其是患感冒等感染性疾病后，都会感到很虚弱。一个重要的原因在于，我们的身体要调集大量代谢系统产生的能量，供给免疫系统[5]。
而代谢系统也会反作用于免疫系统。科学家在肿瘤中就发现，肿瘤微环境中代谢环境的变化，会压制免疫系统，促进肿瘤的生长[6]。
不过一直以来，人们却对这两大系统之间相互影响的方式，缺乏基本的了解，甚至不知道它们之间是通过什么来交流的。
代谢与免疫（图片：frontiersin.org）
很多类型的细胞都能产生1型干扰素。当细胞表面或内部的受体（如RLRs等）受到刺激时，便能激活1型干扰素的产生，启动免疫反应[4]。
而葡萄糖作为细胞能量的最主要来源，其代谢过程中产生的各种代谢产物，也会参与到1型干扰素的免疫反应中[7]。
为了探索葡萄糖代谢对1型干扰素反应的影响，Lin教授团队先是诱导293细胞系产生1型干扰素，然后对这些细胞进行了代谢组分析。
他们发现，在1型干扰素产生的过程中，葡萄糖的代谢被明显下调。而这可能也暗示，葡萄糖代谢上调会抑制干扰素的产生。
那葡萄糖代谢到底会不会影响1型干扰素的产生呢？
他们做了一个有意思的实验，给一组小鼠禁食，降低其血糖水平；然后给另一组小鼠喂高糖食物，提高其血糖。然后分别给两组小鼠感染病毒，发现低血糖组的小鼠，1型干扰素水平更高，病毒数量更少；而高血糖组的小鼠，1型干扰素水平更低，病毒数量更多。
并且，他们还发现，抑制葡萄糖代谢通路，能显著增强干扰素反应。这些都说明，葡萄糖代谢的增强，有可能抑制1型干扰素的产生，抑制免疫反应。
有多少人背过糖酵解途径？（图源：researchgate.net）
不过，葡萄糖代谢分两种，一种是有氧代谢，也叫氧化磷酸化代谢；另一种是无氧代谢。
到底是哪种代谢途径抑制1型干扰素产生呢？
研究人员在293细胞系中发现，只有葡萄糖的无氧代谢才会抑制1型干扰素的产生。而且，伴随着1型干扰素的产生被抑制，无氧代谢的产物——乳酸，水平也会升高。
于是，他们推测，乳酸可能会影响干扰素的产生。
他们先在细胞中，将合成乳酸的关键酶——乳酸脱氢酶抑制或突变掉，发现能提高1型干扰素的产生。在小鼠体内也发现，抑制或突变乳酸脱氢酶，可以促进1型干扰素的产生，清除感染小鼠体内的病毒。
随后，他们在细胞和小鼠体内都证实，乳酸可以直接抑制1型干扰素的产生，降低小鼠免疫力，提升感染小鼠体内病毒的数量。
上图：血糖影响干扰素产量 下图：抑制乳酸降低病毒数量
这些实验都说明，乳酸可能直接抑制1型干扰素的产生！
后面，研究人员更进一步揭示了乳酸抑制1型干扰素产生的作用机制。
他们发现，原来，细胞内有一种叫MAVS的抗病毒蛋白，多个MAVS蛋白能组成寡聚体，并定位在线粒体外膜上形成信号小体，可以作为细胞内信号传递的“驿站”，激活1型干扰素和炎性因子的产生[8]。
而乳酸能直接与MAVS结合结合，阻止其形成寡聚体，并且阻止其定位到线粒体上，这样激活1型干扰素表达的信号通路就被阻断了，而1型干扰素也就无法产生了。
乳酸抑制干扰素产生的机制
之前，科学家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者体内，观察到乳酸脱氢酶水平或乳酸水平升高的现象，并且这与感染者更差的预后有关[2,3]。因此，这个研究的发现在人体中可能也成立。而且这还表明，靶向乳酸合成有关的乳酸脱氢酶，可以是治疗病毒感染的潜力理想靶点。
此外，大多数癌细胞都非常依赖于被称为“瓦博格效应”的有氧糖酵解途径，这种糖酵解途径也会产生大量的乳酸，在肿瘤微环境中积累，营造一种酸性环境[6]。肿瘤的这种“酸性体质”已被发现会抑制免疫细胞，促进肿瘤生长。
而由于1型干扰素还能促进多种免疫细胞的免疫功能（如下图所示），在肿瘤免疫中发挥着重要作用[4]。
1型干扰素的作用
因此，这个研究的发现对于病毒感染和肿瘤的治疗，都可能有重要意义。
同时，这个研究揭示的免疫系统与能量代谢系统之间的关系，尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用，可能开辟一条新的研究方向。
编辑神叨叨
根据奇点糕的个人经验，剧烈运动后，确实容易感冒，不知道是不是肌肉产生乳酸的缘故。不过，酸奶还真没发现这个问题，所以还是要喝.......
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参考资料：
[1] Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178, 1–14.Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003
[2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome[J]. The Lancet, 2013, 381(9881): 1916-1925.
[3] Hunt L, Guptawright A, Simms V, et al. Clinical presentation, biochemical, and haematological parameters and their association with outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort study[J]. Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(11): 1292-1299.
[4] Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, et al. Type I interferons in anticancer immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2015, 15(7): 405-414.
[5] Wolowczuk I, Verwaerde C, Viltart O, et al. Feeding Our Immune System: Impact on Metabolism[J]. Clinical & Developmental Immunology, 2008: 639803-639803.
[6] Parks S K, Chiche J, Pouyssegur J, et al. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy.[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(9): 611-623.
[7] Deberardinis R J, Thompson C B. Cellular metabolism and disease: what do metabolic outliers teach us?[J]. Cell, 2012, 148(6): 1132-1144.
[8] Honda K, Takaoka A, Taniguchi T, et al. Type I Interferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors[J]. Immunity, 2006, 25(5).
本文作者 | 低温艺术家
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