【肉毒毒素差异化】深扒肉毒毒素的纯度

笔者的话：

平时工作中，常常遇到医生提问：“不同品牌肉毒毒素到底有什么差别？”

记得多年前拜访胡兴越主任的时候也聊起过这个话题，胡主任当时一脸诧异地看着我说，“因为他们本来就是不同的啊…”

那么为什么整形美容领域的医生与消费者十分关注的问题，在治疗领域的专家面前，却根本不是问题。时下很多人都在关注肉毒毒素差异化，因此我们趁着长假来好好聊一下这个话题。

抱着“刨根问底，尊重客观事实”的态度，我一个菜鸟级别的旁观者，阅读了大量的文献，采访了将近20个国内外著名“毒咖”，总算对这个问题有了一些眉目。

现在我来谈下我个人的看法，如果有不妥之处，欢迎交流！

肉毒毒素差异化

导 读

1.   如何理解肉毒毒素的计量单位“U”？为什么即使是同一个厂家生产的不同批次的肉毒毒素产品，也存在效价差别（通俗说就是“力道大小”）。

2.   国产肉毒毒素“衡力”的分子量，是单一稳定的。有实验数据显示为1100KD，而非300、500、900KD的混合物。

3.   每100U国产肉毒毒素“衡力”与进口“保妥适”的神经毒素复合物蛋白均为5ng左右，因此不存在“某产品更加容易产生耐药性”一说，亦不存在“某产品瓶子内容物丰富是因为含杂质多”一说，衡力和保妥适都是高纯度的产品。

4.   国产肉毒毒素“衡力”与进口“保妥适”的菌株都是Hall株，其中“保妥适”的Hall株申请了专利，衡力的Hall株经过国家基因稳定性实验测试。

5.   肉毒毒素的“效力”和“效果”是两个概念

6.   '肉毒毒素弥散度'其实是可以通过技术来控制的

接下来就让我们一条一条来解读....

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观点三：

每100U国产肉毒毒素“衡力”与进口“保妥适”的神经毒素复合物蛋白均为5ng左右，因此不存在“某产品更加容易产生耐药性”一说，亦不存在“某产品瓶子内容物丰富是因为含杂质多”一说，衡力和保妥适都是高纯度的产品。

        很久之前开会，某知名讲者提到，1997年保妥适曾经进行过一次配方的改良，改良之后，保妥适的神经毒素复合物蛋白含量从之前的25ng变成了5ng。

何星等发表的《注射用A型肉毒毒素的生物学特性及连续质量分析》一文中，测定了衡力的神经毒素复合物蛋白含量为至多5ng。

        提到这个概念，笔者想给的评价就是“坊间传闻太多”。我们说肉毒毒素的蛋白，其实包括两种。一种是神经毒素复合物的辅助蛋白，一种是作为赋形剂的蛋白。

        哪个蛋白引起过敏？

        哪个蛋白引起抗药性？

        还是回到最前面的肉毒毒素分子结构，看着结构来回答这些问题。

        引起抗药性的叫中和抗体，是针对150 kD神经毒素形成的抗体，可能会阻断其生物活性。因此，抗药性不是某个蛋白引起的，而是是针对150 kD神经毒素形成的抗体。产生抗药性的原因很多，目前较主流的学说是：

1.一次性注射了大剂量的肉毒毒素

2.单位时间内反复注射

3.个体差异

        此外还有一个概念叫“非中和抗体”，即针对非毒性蛋白形成的抗体，非中和抗体不会干扰肉毒毒素的生物活性。

        我对这个5ng印象非常深刻，其实是跟“类毒素”这个概念有关的。多年前保妥适未被Allergan中国收回前，归GSK分管治疗领域的推广，我曾有幸拜访过当时G司医学部的产品医生，记得当时她提到了一个观点“保妥适非常稳定，其活性成分不容易失效。因为保妥适的蛋白含量非常少，因此不容易产生类毒素”。

        所谓类毒素，其实分子结构跟毒素是一样的，只是因为各种各样的原因使得毒性消失了，但免疫原性不变，故仍然具有刺激人体产生抗体，以起到机体从此对某疾病具有自动免疫的作用。这个观点与之前的知名讲者是一致而吻合的。保持API不变的前提下，毒素复合蛋白的含量越低，产生抗药性的风险越低。

        因此，抗药性是因150KD而起，假设保妥适和衡力的毒素复合含量均为5ng，就不存在“某产品更加容易产生耐药性”一说。

        那为什么临床上会有患者反馈“打XXXX打着打着就效果越来越差，剂量却越来越大”呢？

        遇到这样的顾客，”探寻清楚”是唯一的方法。

        首先，看这个顾客的就诊记录，问询之前是如何打的？在哪里打的？间隔多久？为何会知道自己“剂量越打越多”？请顾客列举每次注射的剂量，或者描述打的衡力瓶子外观……

        不是笔者龟毛，而是这是临床实践得来的经验。

        笔者遇见这样的患者至少3次，正因为笔者不擅长“人艰不拆”，所以在这种打破砂锅问到底的精神引领下，笔者发现这些顾客有很多共同点：

1.曾经在不正规场所接受注射

2.贪图美丽（这是通病），主动要求医生加大剂量

3.同时还会接受其他的各种各样的美容术

4.依从性较差，爱跟风

        笔者亲身经历的三例患者，两例是因为在短时间内接受了大剂量的肉毒毒素注射（超过100U，隔月就注射），另外一例，打的其实是韩国肉毒毒素，只是顾客不知道罢了。随着医生对肉毒毒素的认识越来越深刻，技术和注射观念的进步，近年来，这样的反馈笔者几乎很少再遇见了（少了很多破案的乐趣）。

        另一个常见的不良反应过敏则是因赋形剂而起。临床中，的确衡力容易比保妥适更容易过敏，原因可能是衡力的赋形剂为明胶，而保妥适为同源的人血白蛋白。

        保妥适的赋形剂包含了0.9mg的氯化钠和0.5mg的人血白蛋白。衡力的赋形剂则是25mg蔗糖、25mg右旋糖苷和5mg明胶。这就解释了为什么，保妥适看起来像个空瓶子，而衡力有内容物。因为0.9mg +0.5mg对比25mg+25mg+5mg，从体积上还是有差别。

        不过，衡力的瓶内容物不是杂质，而是赋形剂。事实上，从何星等发表的《注射用A型肉毒毒素的生物学特性及连续质量分析》一文中，检测结果显示，24批连续生产的衡力原液平均比活性为3.0*10⁷LD50/mg蛋白，波动范围不超过±2SD，且远高于《中国药典》规定的质量标准1.0*10⁷LD50/mg蛋白，证明衡力的生产工艺及API的质量稳定、可控，其纯度可以达到99.5%以上。

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观点 四：

国产肉毒毒素“衡力”与进口“保妥适”的菌株都是Hall株，其中“保妥适”的Hall株申请了Allergan专利，衡力的Hall株经过国家基因稳定性实验测试

可以参考《中国药典》2015，上面写得非常明确。