匹林与缓释双嘧达莫合剂的几十分之一），药效-费用比则最佳。
科学发展是无止境的，总有不断更新的治疗方法被探讨，但在缺乏大样本研究证据支持情况下，这些方法应仅限于临床研究而非推广成为临床实践模式。这点在我国特别重要，如曾被我国医生广泛使用的急性脑梗死的抗凝、降纤、脱水及钙离子拮抗剂治疗等，在小样本研究中显示有效，却被大样本研究所否定甚至被证明是弊大于利。
另外，对RCT事后亚组分析结果的推导须谨慎，因试验是以主要结局指标（而非亚组分析）来设定样本量，故统计学分析无显著性并不代表肯定无意义。
精彩辩题：“缺血性卒中的抗血小板治疗，是单抗更稳妥还是双抗疗效更佳？”
主持：王拥军 教授卒中已成为我国成人死亡和残疾的首位原因，卒中防治也成为我国公共卫生事业的重要议题。
正方代表：李焰生 教授
单药抗血小板治疗是缺血性卒中治疗的基石，我们期待更有效的疗法，但不愿看到因此给患者带来伤害。
反方代表：徐安定 教授
虽然尚需更多大规模、前瞻性、随机对照双盲研究证据，但曙光已经出现，希望大门已经敞开，一个优化联合抗血小板治疗方案即将呈现在我们眼前。
阿司匹林单药
正方：证据充分
上世纪开展的中国急性卒中试验（CAST）和国际卒中试验（IST）是迄今为止仅有的在急性脑梗死发病48小时内启动抗血小板治疗的证据，试验结果及其荟萃分析结果均证实，应用阿司匹林能轻度降低死亡率（每治疗111例，减少1例），有统计学意义。之后并无能改变上述结论的大型临床研究结果发布。另外，早期多项阿司匹林与安慰剂的对比试验证明，单用阿司匹林能降低缺血性卒中风险，其荟萃分析结果提示相对危险降低约15%。2009年抗栓协作组进行的一项大型系统分析结果亦再次肯定了阿司匹林单用的疗效。国内外最新急性缺血性卒中治疗指南均推荐脑梗死早期单用阿司匹林。
反方：净获益不大
所有指南均推荐对非溶栓的急性缺血性卒中患者，应尽早使用阿司匹林。须指出，阿司匹林不降低致残率，其效益主要是减少早期复发和死亡，且净效益较小（IST和CAST试验的汇总分析提示其减少早期卒中复发和死亡的净效益为9/1000）。瑞典一项双盲安慰剂对照研究显示，阿司匹林对进展性卒中无效。早期恶化是临床常见现象，即使在发病早期表现为小卒中的患者中，至少有超过1/3出现早期恶化，并最终遗留不同程度残疾。寻找较阿司匹林更有效、安全的抗血小板药物是国内外临床研究热点。
单药间比较
双方一致认为：①虽然血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的抗血小板活性更强，在急性冠脉综合征中已获得充分证据，但对比阿昔单抗（或替罗非班）与阿司匹林的临床试验均因显著出血而失败；②迄今为止，缺乏氯吡格雷与阿司匹林对比治疗急性缺血性卒中的证据；③目前尚缺乏氯吡格雷或西洛他唑单用（代替阿司匹林）治疗急性缺血性卒中的证据。
联合抗血小板
阿司匹林+氯吡格雷
正方：出血增加成分主要问题
MATCH试验旨在比较单用氯吡格雷与阿司匹林和氯吡格雷联合对卒中二级预防的疗效，随访3.5年结果显示，与单用氯吡格雷相比，联合治疗组并未显示出降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡等方面的优势，各次要终点指标亦无差异，而出血事件显著增加，致死性出血的绝对危险增加了1.3%。
CHARISMA试验比较了单用阿司匹林与阿司匹林和氯吡格雷联合对高危人群（类似CAPRIE试验人群）卒中一级预防的作用，其结果并未显示出两者疗效的差异，而联合治疗组出血危险显著增加。对其中有卒中史的患者进行亚组分析，亦未发现疗效差异却有出血风险增加。因此，各国指南均反对将阿司匹林与氯吡格雷联合作为卒中长期一级或二级预防的措施。
FASTER、EXPRESS、CLAIR和CARESS试验均因样本量小、适应证局限[仅限于小卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、出血危险小的患者]、使用非临床事件（经颅多普勒超声所见微栓子信号）软指标等缺陷而没能确切地证明联合治疗优于单用阿司匹林，且依然可见到联合治疗会增加出血。即便是指南推荐，也仅是C级证据、Ⅱb级推荐（利≥弊）。
反方：探索性研究带来新希望
MATCH和CHARISMA研究构成了各国指南反对缺血性卒中二级预防人群联合使用阿司匹林和氯吡格雷的重要证据，但这并不构成对急性缺血性卒中患者联合使用上述两药的否定依据。相反，对MATCH研究进一步分析发现，出血风险发生在联合用药3个月后，且亚组分析显示发病<1周的入选患者有优于>1周入选患者的趋势。结果提示，对出血风险不高、早期进展风险高的急性期患者，短期联合阿司匹林和氯吡格雷有额外获益的可能。
FASTER研究入选对象为发病24小时内、TIA或美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）<><0.05）。此外，一些回顾性资料（如load研究）亦提示了阿司匹林联合氯吡格雷在治疗急性缺血性卒中患者中的安全性。加拿大2010年更新的卒中指南加入了“对出血风险不高的小卒中或tia患者，阿司匹林联合氯吡格雷使用1个月可能优于阿司匹林单用”的新推荐（ⅱb>
阿司匹林+双嘧达莫
正方：弊端影响试验可信性
虽然欧洲卒中预防试验（ESPS-1）显示阿司匹林联合双嘧达莫有卒中二级预防作用，却是与安慰剂对比（而非药物）。在之后的ESPS-2试验中，患者分别接受了阿司匹林联合双嘧达莫、单用双嘧达莫、单用阿司匹林（50mg/d）或安慰剂治疗，虽其结果显示阿司匹林联合双嘧达莫疗效优于单用阿司匹林，但其中阿司匹林剂量过小而使结果受到质疑。
另外，虽然ESPRIT试验结果显示阿司匹林联合双嘧达莫优于单用阿司匹林（平均剂量75mg），但其绝对危险的降低并无统计学意义，加之阿司匹林组剂量偏小、研究质量低（如联合治疗组出血率异常低）都使得其结果难以被广泛认可。
PRoFESS试验是迄今为止最大样本量将卒中二级预防不同抗血小板治疗直接进行对比的临床研究，对2万多例患者随访近5年的结果未能显示，阿司匹林联合双嘧达莫治疗在卒中二级预防方面的疗效不劣于氯吡格雷。因此，现有证据表明，在卒中二级预防方面，联合使用阿司匹林与双嘧达莫不及单用氯吡格雷，可能优于小剂量（50~75mg/d）阿司匹林。
反方：近期再添新证据
在缺血性卒中二级预防中，已有充分证据表明阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂优于阿司匹林单用。而小样本EARLY研究显示，对于急性缺血性卒中患者，阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂在有效性和安全性方面至少不劣于阿司匹林单用。但遗憾的是，因为样本量小，未能获得优于阿司匹林单用的证据。与阿司匹林联合氯吡格雷类似，欧美国家在急性缺血性卒中患者中使用阿司匹林联合双嘧达莫缓释剂的比例较高，回顾性分析（如LOAD）显示其也有较好的安全性。
2012年发表于《卒中》（Stroke）杂志的荟萃分析成为目前为止联合抗血小板药物治疗TIA或急性缺血性卒中最强的证据。该分析共纳入12项随机对照研究，包括3766例发病3天内的患者，比较了联合和单药抗血小板治疗的有效性和安全性。结果显示，与单抗相比，双抗可降低卒中再发风险[3.3%对5.0%，危险比0.67，95%置信区间（CI）0.49~0.93]，降低卒中、心梗和血管性死亡复合事件风险（4.4%对6.0%，危险比0.75，95% CI 0.56~0.99），而大出血风险仅有增加的趋势（0.9%对0.4%，危险比 2.09， 95% CI0.86~5.06）。
总结陈词：
正方：现有充分证据和指南推荐对非心源性脑梗死或TIA患者，应在卒中早期尽早起始并长期使用单药抗血小板治疗进行二级预防，并已有充分证据反对给予这些患者长期联合抗血小板（阿司匹林和氯吡格雷）治疗。目前联合治疗的证据并不充分且出血危险并不确切，不推荐对这些患者常规开展短时间联合抗血小板治疗。卒中危害很大，我们非常期待更加有效的治疗，但我们更不愿看到因此给患者带来伤害和增加医患纠纷。
反方：综上所述，越来越多的证据提示对急性缺血性卒中患者，短期使用联合抗血小板药物有相对良好的安全性和有效性，特别是对小卒中或TIA等出血风险不高的患者。相信即将结束的CHANCE和POINT研究将会给我们一个满意答案，同时，我们期待和呼唤更多真实世界的研究证据（比较效果学研究）。
主持人王拥军：徐安定教授和李焰生教授从不同的两个侧面阐述了临床抗血小板治疗的策略。从目前证据来讲，不能简单理解是单抗合理还是双抗合理，问题的争论说明两个问题：
1.不同时机和不同危险分层，选择的抗血小板策略是不一样的，大多数情况下需要单个抗血小板药物，但某些情况下需要联合抗血小板治疗策略。临床药物的选择需要分层，临床用药方案需要个体化。
2. 争议的问题往往是研究和证据不够充分的问题，缺血性脑血管病抗血小板药物选择需要更多的研究，积累更多证据。
更多阅读：
1、
第5届国际神经病学争议大会焦点：卒中篇2、
卒中二级预防之争：抗凝还是抗血小板？
第5届国际神经病学争议大会焦点：卒中篇 1楼 卒中对于全球来说，是一个重大的疾病负担。
现阶段，对于它的诊断，治疗，预防等方面，还存在很多争议。来听听第5届国际神经病学争议大会上各家之言。
争议一：卒中的二级预防中，阿司匹林抵抗是否应当作为常规检测项目？
正方——应当作为常规检查项目
以色列特拉维夫医疗中心Natan Bomstein教授：
Natan Bomstein
因血小板反应是可变的，抗血小板治疗效果因人而异，抗血小板治疗的反应受遗传和环境因素的影响。经阿司匹林治疗的患者复发缺血性事件，在临床上称为阿司匹林治疗无效（临床“抵抗”或治疗失败）。
实验室“抵抗”是指阿司匹林无法抑制花生四烯酸和／或胶原／或ADP，从而无法抗血小板聚集。
体外实验检测发现，存在从5%至50%的阿司匹林抵抗（取决于实验室检测方法）。阿司匹林抵抗的影响因素：女性，年龄，糖尿病，高甘油三酯血症，低血红蛋白（Hb）水平。
阿司匹林“抵抗”和心血管疾病的发病率风险的系统回顾和荟萃分析发现存在阿司匹林抵抗的患者比敏感者在临床上易发生心血管疾病。
对于无应答的患者尽管使用抗血小板治疗，仍可能会增加风险事件，前体内血小板的反应测试己被提议作为一种反应抗血小板治疗效果的方法。但目前为止我们仍然不确定测量血小板功能的临床意义；由于证据不足，我们无法根据体外测量数据的变化来改变治疗方案以达到改善预后的目的。
反方——不应当作为常规检查项目
加拿大脑卒中预防或动脉粥样硬化研究中心的David Spence教授
Dr. John DavidSpence
正确认识抗血小板治疗，包括：抗血小板类药物：预防因血小板聚集性栓塞（白色血栓）所引起的卒中；动脉内膜剥脱术：预防因动脉斑块碎片性栓塞；抗凝血药：预防红色血栓（心房纤颤、异位栓子、室壁瘤或反常运动）性栓塞。
如果一个正在服用阿司匹林的TIA病人来急诊：不要怀疑阿司匹林的作用，小剂量更好，因其不会抑制前列环素，那应该想想为什么阿司匹林没有起作用呢？这个病人需要抗凝、激素、内膜剥脱吗？或者加服氯吡格雷（或替卡格雷）?
抗血小板药物不是抗凝剂，白色血栓是由血小板聚集，常发生于流动快的动脉中，治疗：抗血小板治疗为主。红色血栓：混有红细胞的纤维蛋白聚合体，好发于血流淤滞，静脉，房颤、近期心梗、室壁瘤等，治疗：抗凝剂为主。
因此秘诀在于找出TIA或卒中的原因，选择恰当的治疗。
如：U/S:症状性严重（中度）颈动脉狭窄一颈动脉内膜剥脱术
MRA/CTA:基底动脉闭塞／严重狭窄一抗凝或支架
ECG/Echo/Holter心电图／超声／多普勒：心源性一抗凝
血管炎（如巨细胞动脉炎）一激素
TCD发泡实验检测异常栓子一抗凝或关闭卵圆孔
主动脉弓动脉瘤一 强化药物治疗？抗凝？？外科手术
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2012-04-26 16:47
回复2楼
争议二：TIA病人急性期是否行头颅MRI检查？
正方——行急性期头颅MRI检查
澳大利亚墨尔本卒中中心的Mark Parsons：
Mark Parsons
很多症状表现为TIA的病人用新的影像诊断方法检查后证实并非为TIA，因此对TIA病人进行急性期头颅MRI检查可以避免误诊，对了解病情有帮助。
反方——不必行急性期头颅MRI检查
加拿大阿尔伯特大学的Ashfaq Shuaib教授：
Dr. Ashfaq Shuaib
非增强CT对急性卒中的初步评价是足够的，但应该弄清楚哪个病人要求需要加做其它的影像学检查。急性卒中的早期治疗是越早越好，当认为需要溶栓时，非增强CT即可判断卒中的类型，除外出血，并且可以动态观察溶栓后有无出血，且便捷、价格低廉，仅有少数患者可能需要用到MRI(仅仅是可能)。卒中是可预防的疾病：卒中是持续时间长的疾病，资金投向应重在用于预防和后期的康复护理方面，有限的可供利用的资金，可以在其他地方得到更好的应用。
总结——非增强CT不足够全面评估急性脑卒中
澳大利亚墨尔本卒中中心的Stephen Davis：
Stephen Davis
NCCT的优点：可排除脑出血；可以发现早期缺血性改变；可发现动脉高信号征等。
NCCT在急性脑卒中的局限和问题：对超急性缺血诊断敏感性差，可无早期动脉征标志，判定梗死核心较差，在治疗的指导中较差，在排除脑出血后有时仍无法肯定是否存在急性梗死。
其它影像学方法：MRI: DWI-精湛的诊断脑缺血和心肌梗死的核心；PWI-提供在危险中组织的测量；MRA-血管阻塞的部位和程度；CTP - PWI的边界和CBV/CBF病变核心：CTA -血管阻塞的部位和程度。
最终投票：在场的大多数人都支持TIA急性期不必进行头颅MRI检查。
2012-04-26 17:04
回复3楼
争议三：支架治疗是症状性颅内动脉狭窄的最好治疗方案吗？
正方——药物治疗做为首要的治疗方式
四川大学华西医院神经内科刘鸣
刘鸣教授
目前，颅内支架置入术仍不成熟，对狭窄动脉支配区域反复出现中风的患者还要经过严格筛选
反方——支架治疗是最好的治疗方案
捷克的Michal Bar：
颈动脉或颅内动脉急性闭塞是缺血性卒中最常见的原因。6小时内急性脑卒中患者闭塞动脉的病理检出率很高，约77%。全世界范围内，颅内动脉狭窄是缺血性卒中的常见的原因，但尚未确定其最佳治疗方案。95%的颅内动脉粥样硬化患者可采用支架置入术。
2012-04-26 17:22
回复4楼
争议四：介入治疗是否应成为急性缺血性卒中的常规临床操作？
正方——介入治疗应成为急性缺血性卒中的常规临床操作
加拿大的Ken Butcher教授：
Ken Butcher
静脉tPA就像盲目射击。时间就是大脑，每分钟丢失190万个神经元，确保迅速再通是关键，发病早的病人，中重度到重度卒中，大的或近端的颅内动脉闭塞，小的缺血核心是介入治疗的受益者。介入治疗是卒中综合治疗的一部分。
反方——介入治疗不应成为急性缺血性卒中的常规临床操作
中国香港中文大学皇家医院的黄家星教授：
黄家星教授
介入治疗虽然更精确，但操作困难，技术要求高，难以常规应用。
2012-04-26 17:27
回复卒中二级预防之争：抗凝还是抗血小板
tinyfish1楼脑卒中是高死亡率、高复发率的疾病。卒中发作后7天的死亡率是12%，1个月的死亡率高达19%。卒中首次发作后30天的卒中复发率是2%-3%，6个月的复发率是9%，1年的复发率是10%-16%，是普通人群的9倍，是同龄同性别人群的15倍。抗栓、溶栓是缺血性卒中急性期实现血管再通的重要措施，对于抗栓治疗是选择抗凝还是抗血小板，在预防卒中复发及其它血管事件上，哪种手段效果更好？
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2012-04-05 11:47
回复tinyfish2楼 指南推荐
美国胸科协会第八版抗栓与溶栓治疗循证指南（ACCP8）建议:急性缺血性卒中患者抗血小板治疗可减少早期脑梗死的复发，减轻脑损伤的体积，降低早期死亡和改善存活者的长期预后。但抗血小板治疗增加非致死性或症状性颅内出血的发生率。阿司匹林是证据最充分且得到各国指南推荐的治疗急性缺血性卒中的抗血小板药物，对未溶栓治疗的急性缺血性卒中患者应尽早开始阿司匹林治疗。
2008年欧洲缺血性卒中和短暂性脑缺血发作治疗指南：1.患者都应接受抗栓治疗（I类，A级）未接受抗凝治疗的患者需进行抗血小板治疗（I类，A级）。如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗（I类，A级）；2.不建议氯吡格雷与阿司匹林联合用于近期缺血性卒中的患者，除非患者具有特定的指征（如不稳定性心绞痛或近12个月内出现过非Q波心肌梗死，或近期做过血管支架治疗）；治疗需至少持续9个月（I类，A级）。在抗血小板治疗的卒中患者均需对其病理生理学过程及危险因素进行再评估（IV类，GCP）；3.不建议在非心源性血栓所致缺血性卒中后应用口服抗凝药，除非是一些特定的情况，如主动脉粥样硬化、梭形基底动脉瘤、动脉夹层或卵圆孔未闭同时证实存在深静脉血栓（DVT）或房间隔动脉瘤时（IV类，GCP）；4.建议伴有心房颤动的缺血性卒中患者应用口服抗凝药（INR2.0-3.0）（I类，A级）。不建议口服抗凝药用于伴有不良状况的患者，如跌倒、较差的依从性、不能控制的癫痫或胃肠道出血（III类，C级），单独高龄不是口服抗凝药的禁忌（I类，A级）。
缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识建议：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据）；缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗（I类，A级），如果没有禁忌证，应该长期使用抗血小板药物（I类，A级）。
2012-04-05 11:52
回复tinyfish3楼 出血性梗死
缺血性卒中从病理学上分为单纯性脑梗死和出血性脑梗死。出血性梗死又叫出血性转化，它不同于混合性脑卒中。混合性卒中是指同一患者脑内不同血管供血区同时或较短时间（48-72h）内先后发生的出血和梗死。出血性转化是在梗死基础上合并的出血，出血位于梗死的脑组织中，形态多为点状出血或融合成片状的出血，大多位于灰质，也可以形成血肿。动脉梗死和静脉梗死都有出血性转化。MRI是鉴别非出血性梗死和出血性梗死的最佳影像学方法。许多CT检查诊断为非出血性脑梗死，MRI检查却为出血性脑梗死。根据ECASS（影像学）分类分四型：A.HI-1（出血性梗死I型 ）：沿着梗死灶边缘小的斑点状密度增高的出血点。B. HI-2（出血性梗死Ⅱ型）：梗死灶内较大的融合的出血点，无占位效应。C. PH-1（脑实质血肿I型 ）：血肿体积小于梗死区域的30%，伴有轻微的占位效应。D.PH-2（脑实质血肿Ⅱ型）：血肿体积大于梗死区域的30%，伴有明显的占位效应。但是只有PH-2是导致临床症状加重和临床结局不良的独立危险因素。
出血性转化可以是梗死后自发出血，也可是药物诱导或导致的出血。国外研究发现有占位效应的大面积梗死或大的心源性脑栓塞较易出现自发性出血。大量临床研究显示缺血性脑卒中患者早期抗凝治疗既无短期益处也无长期益处，但抗凝可以减少脑卒中复发、深静脉血栓形成和肺栓塞，但也会增加出血的风险。出血之后的抗凝治疗，如继续肝素还是华法林治疗的效果尚不明确，再发颅内出血的危险性大于抗凝治疗的益处。但是对于接受人工瓣膜置换或既往有缺血事件的慢性心房颤动者，每年瓣膜置换和缺血性卒中的风险是1.8%和4%，应考虑恢复抗凝治疗，根据心房颤动患者口服抗凝剂出血风险评分（HAS-BLEDscore）进行评估抗凝治疗的风险，当评分≥3时抗凝治疗可增加每年出血风险，需要提高警惕并正规监测INR。INR高于2/3时，脑出血的发生率将增加，高于4.5时，每增加0.5，脑出血的危险性将会加倍，INR增加的程度还与血肿扩大、死亡和预后相关。
目前国际指南都推荐缺血性卒中急性期抗血小板治疗使用阿司匹林，可显著降低脑梗死复发率、卒中或死亡的发生率，非梗死死亡和全因死亡也有一定下降；并且出现出血性卒中或梗死后出血性转化率较低，小剂量使用安全性更高。因此今后应该重视自发性出血性转化的研究，溶栓、抗凝、抗血小板治疗以及危险因素的控制应按（个体）需选用，要重视基于个体的医学和循证医学的有机结合，并根据监测指标进行合理选用，应综合比较风险与获益后进行个体化选择。
一个值得临床关注的问题：在脑卒中预防的整个范围中，药物治疗只是其中的一个环节，患者的年龄、遗传因素、以及血压、血脂、血糖的良好控制，良好的饮食习惯、每天的适当运动以及精神状态等各个方面的健康管理同样十分重要。对于抗栓治疗中发生脑出血再次抗栓治疗的利与弊更应该全面个体化分析。对于没有证据，无指南推荐的药物更需慎用。
作者：王少石 黄海侠 上海交通大学附属第一人民医院分院
2012-04-05 11:55
