宇文毓自幼就勤奋好学，聪明过人。15岁时，他被西魏文帝元宝炬封为宁都郡公，开始处理政事。17岁时，宇文毓又被西魏文帝元宝炬任命为行华州事，不久拜为开府仪同三司、宜州诸军事、宜州刺史。公元556年，24岁的宇文毓被西魏恭帝拓跋廓授予大将军职，镇守陇右。宇文觉称帝建北周后，宇文毓进位柱国，转任岐州诸军事、岐州刺史。
公元557年，宇文觉被宇文护杀死。宇文护虽掌握朝政大权，但羽翼并没有丰满，他只好按老规矩，扶立宇文泰的长子宇文毓为天王。
宇文毓聪敏善断，不甘心当傀儡的皇帝。在处理事务中逐渐显露出自己的聪明才智和才干，周围也开始聚集了一批老臣元勋。宇文护有所畏惧，为了试探，他于公元559年假意请求归政于宇文毓。不想弄巧成拙，宇文毓趁势将其权力收回，实现自主专权，封宇文护为雍州牧、太师。后来，宇文毓正式称皇帝，建年号武成。对此，宇文护十分怨恨，但木已成舟，他只能作罢。
宇文毓亲政后，严禁贪污、提倡节俭，并对官吏们进行整治。他为人宽明仁厚，与诸臣相处十分融洽，很快使北周形成政治清明，经济发展的良好局面。宇文毓在任期间，十分重视发展文化。
他曾专门召集了80余位名人校刊经史，又百采众书，编成《成谱》500卷，对当时的学术文化发展作出了重要贡献。宇文毓对文化的重视使得北周的文化事业在他任期内达到了一个前所未有的顶峰，这对加快了中华文化的大融合，为后来北周武帝灭佛教、学习汉文化做了很好的铺垫。
宇文毓在勤修内政的同时，对外也取得不错的战果。他曾率兵打退了吐谷浑的进犯，威望不断增加。面对不断成长的皇帝，宇文护坐不住了。他决定采取措施，谋害皇帝。公元560年四月，宇文护指使他的亲信、主管御膳的膳部中大夫李安，在皇帝的食物中下了毒药。
宇文毓吃了之后，上吐下泻，鼻口流血，经御医百般治疗，仍不见好转。他知道自己被人下毒，日子不多，于是口授了一篇遗诏，传位于他的弟弟宇文邕。宇文毓死时年仅27岁，死后葬于昭陵，庙号“世宗”，谥号“明帝”。
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