详解2014年十大复审案件【ErbB2抗体组合物篇】

【小圈儿碎碎念】

4月27日，专利复审委员会公布2014年度的十大专利复审案件， 并在当天当仁不让地登上各大知产新旧媒体的头条版面，但对于十大案件的深入解读鲜有报道。小圈儿有幸请到曾就职于药企IP部门现为代理人的云云，为大家讲述ErbB2抗体组合物案背后的故事。

故事开始于去年2月，国内一位自然人对国际制药巨头1986年成立的百年罗氏公司与美国基因泰克公司（美国历史最久、世界第二大生物技术公司）联合研制的抗癌药“赫赛汀”提出无效请求，结果是复审委判决对巨头们的涉及专利给出全部无效的决定。 现实演绎蚂蚁绊倒大象的故事。蚂蚁是怎么赢得上风的？大象就这么善罢甘休了么？出于什么原因复审委做出了无效决定？且听云云分解。

自1986年第一个治疗性单克隆抗体药物OKT3经FDA批准上市以来，最近30年成了单克隆抗体药物发展的黄金时期。罗氏（Roche）作为抗体药物的大咖，自2009年收购了基因泰克（Genetech）公司之后，强强组合的他们在以Her2/ErbB2过度表达为特征的乳腺癌的治疗领域达到了几乎垄断的地位，先后推出了曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗（Perjeta）和抗体药物偶联物T-DM1几个重磅炸弹型抗体药物，每一个每年都给罗氏带来几十亿美元的收入。而随着赫赛汀2014年专利到期，全世界范围内的制药企业开始了对赫赛汀仿制药市场的激烈竞逐。热衷仿制药的国内各大制药企业也是紧盯基因泰克的相关专利，因此，入选复审委2014年度十大案件的专利200610008639.X（名称“用ErbB2抗体治疗”）的无效案件，可以说对于一些制药企业是一大利好消息。

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笔者曾就职于一家制药企业的专利部门，对于此类无效案件略有涉及，也深知核心专利对于企业（不管是作为无效请求人的仿制企业，还是作为专利权利人的研发企业）有着重大的意义。近来笔者与几位同事就200610008639.X的无效案例作了一些讨论，下面笔者就跟大家分享一下对于此案的一些看法。

【案情回顾】

专利200610008639.X是基因泰克公司赫赛汀专利布局中的一员，授权公告时的权利要求有两个独权：权1，“一种制品，它包含（1）一个容器，（2）容器内包含与ErbB2胞外结构域序列中的表位4D5结合的抗ErbB2抗体的组合物，（3）容器上的标签或容器附带的标签，该标签表明了所述组合物可用来治疗以ErbB2受体过度表达为特征的乳房癌，以及（4）包装插页，该包装插页上有避免使用蒽环类抗生素类化疗剂与所述组合物组合使用的说明”；权9，“与ErbB2胞外结构域序列中的表位4D5结合的抗ErbB2抗体与塔克索德的组合在制备治疗人患者中以ErbB2过度表达为特征的乳房癌的药物中的用途”，无效阶段与权13进行了合并式修改，“与ErbB2胞外结构域序列中的表位4D5结合的抗ErbB2抗体与塔克索德的组合在制备治疗人患者中以ErbB2过度表达为特征的乳房癌的药物中的用途，其中所述抗体包含在制品的一种容器内，该制品还包含包装插页，该包装插页上有避免蒽环类抗生素化疗剂与所述抗体组合使用的说明”。

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双方争论的焦点在于对对比文件1公开的两个技术方案的解读，复审委接受了无效请求人的意见，笔者在下表中对双方观点进行了比较：

对比文件1的技术方案	无效请求人的观点	专利权人的观点
（I）rhuMoAb HER2抗体与帕利他塞（即塔克索德的一种）的药物组合物，用于组合治疗异种移植人类乳腺癌肿瘤的裸鼠，其产生了显著的抗肿瘤效果，对肿瘤的生长抑制达到93％	i）对比文件公开了rhuMoAb HER2抗体与帕利他塞（即塔克索德的一种）的药物组合物，对比文件中的rhuMoAb HER2抗体与本发明的与表位4D5结合的ErbB2抗体为同种抗体	i）对比文件1并未打破用蒽环抗生素治疗乳腺癌的常规，相反其III期临床试验的治疗方案均包括蒽环抗生素类型的化学治疗剂
	ii）异种移植人类乳腺癌肿瘤的裸鼠及乳腺癌患者均存在ErbB2受体过度表达的状况	ii）未提供rhuMoAb HER2抗体与帕利他塞或顺铂组合治疗的试验证据，由此无法得出相应的临床效果，因此本领域技术人员在证据1的教导下不排除使用蒽环类抗生素
（II）rhuMoAb HER2抗体与顺铂的药物组合物，用于组合治疗顺铂耐药性乳腺癌患者，其II期临床试验结果显示反应率达到25%	iii）帕利他塞以及顺铂均不属于蒽环类抗生素类化疗剂	iii）对比文件明确记载rhuMoAb HER2抗体与帕利他塞组合治疗的效果“尚在评估中”，可见该证据并未教导排除使用蒽环类抗生素
	iv）对比文件1实质上公开了采用包含与表位4D5结合的ErbB2抗体的组合物，而不使用蒽环类抗生素类化疗剂，从而治疗以ErbB2受体过度表达为特征的乳房癌的技术方案	iv）本专利说明书记载了ErbB2抗体与蒽环类抗生素组合使用的副作用非常大，由此证明本专利排除使用蒽环类抗生素带来了预料不到的技术效果

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笔者以为，正如专利权人所述，本专利的发明点在于ErbB2抗体组合物不能与蒽环类抗生素类化疗剂组合使用，对比文件1公开的技术方案即ErbB2抗体分别与帕利他塞或顺铂组合使用，虽然帕利他塞和顺铂都不是蒽环类抗生素化疗剂，但仅凭这两个技术方案，不能够说明其公开了ErbB2抗体不能与蒽环类抗生素类化疗剂组合使用的这一技术特征，更何况对比文件中的临床III期试验方案还包括了蒽环类的化疗剂。也就是说，对比文件中公开的技术方案没有将ErbB2抗体组合物与蒽环类化疗剂组合使用，而这并不代表其公开了ErbB2抗体组合物不能与蒽环类化疗剂组合使用，更不能得出对比文件公开了此种的用药禁忌。因此，请求人的逻辑并不具有说服力。

当然，笔者和同事也质疑了本发明的创造性。但原因与无效请求人有所不同：权利要求1所述的制品，它包含容器、ErbB2抗体组合物、标明适应症为乳房癌的标签以及标有ErbB2抗体组合物避免与蒽环类抗生素类化疗剂组合使用的包装插页。权利要求排除式的写法实际上保护的是ErbB2抗体与除蒽环类的化疗剂以外的任何成分的组合使用，而蒽环类化疗剂以外的任何一种或多种成分与ErbB2抗体的组合使用都会破坏本发明的创造性。如果请求人从这个角度上论述，可能说理性会更清楚些、逻辑性也更强一些。

笔者以为，复审委作出全部无效的决定可能出于这样几个原因：一是认为对比文件中ErbB2抗体与帕利他塞或顺铂组合使用的同时，并未与蒽环类化疗剂组合使用，实为隐含公开了ErbB2抗体组合物不与蒽环类化疗剂组合使用这一事实；二是包装插页上所书给药禁忌的内容对于该制品的限定作用并不强，给药禁忌虽然作为一个必要技术特征，但是在与对比文件进行比较时，必要技术特征并未严格考虑进来，而仍然是以抗体组合物作为比较的重点；三是可能为了保护民族医药产业的利益，对于存在较大争议的国外专利采取必要的严格审查。

从无效决定中，我们可以看到，无效请求人实为个人，因此我们猜测可能是竞争对手不愿公开与基因泰克较劲，亦或是刻意不让同行的竞争对手了解自己的研发方向和市场信息。而笔者已从复审委了解到，专利权人因不服复审委的无效决定已向北京知识产权法院提起诉讼，而专利权人能否扳回一城，赫赛汀这一回合的专利之战究竟结果如何，就让我们拭目以待。

封面及配图来源于网络封面及配图来源于网络封面及配图来源于网络

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