作者:中山大学肿瘤防治中心 陈功
LARC的治疗现状、存在问题及临床对策
根据目前业界的共识,一般把TNM分期为Ⅱ/Ⅲ期(即T3以上或N﹢,M0)的直肠癌统称为“局部进展期直肠癌(LARC)”。 由于直肠与盆腔结构、脏器的间隙太小,部分直肠无浆膜包裹以及因技术难度而难以获得较宽的手术切缘,LARC的术后局部复发率较高,而这也是除远处转移外制约直肠癌疗效的一个主要因素。直肠癌术后局部复发受多种因素影响,其核心要素是直肠系膜筋膜(MRF)状态和手术切缘[包括环周切缘(CRM)和远切缘],而MRF受侵与否是手术能否取得CRM的关键。一方面,LARC的本身特点使MRF受侵的危险度显著升高,从而导致CRM或远切缘阳性的几率增加;另一方面,不当的外科技术、不合适的手术适应证或手术时机,也可直接导致阳性切缘,增加局部复发风险,肿瘤T/N分期与外科标准手术层面的关系见下图。除了倡导标准的全直肠系膜切除术(TME)手术原则来最大限度地保证CRM阴性外,对于LARC,最重要的是通过术前新辅助治疗来降低分期,提高CRM阴性率,从而降低局部复发。
图 直肠癌局部复发危险因素示意图[左侧为治疗前,右侧为治疗后;治疗后缩小的原发瘤(a)和淋巴结(b);标准直肠癌根治术的外科切除平面(CRM)(c)]
经过近十年的研究,对于LARC的治疗已达成共识,其标准治疗是术前新辅助放疗(RT)或同步放化疗(CRT),随后行TME并配合术后辅助化疗。目前全球范围内除部分欧洲国家外,各大专业机构/指南包括美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南以及我国的《结直肠癌诊治规范》,均推荐Ⅱ/Ⅲ期直肠癌进行术前新辅助放化疗。在CRT模式中,与放疗同步的标准化疗是持续静脉输注的5-氟尿嘧啶(5-FU)或口服卡培他滨,化疗主要是用作放疗的增敏剂。
然而,当前LARC的治疗仍存在一些问题。①在显著降低局部复发的同时,未能改善长期生存。因此,业界一直寻求在术前RT/CRT模式中增加治疗手段或药物,来改善生存。这方面研究最多的有两个方向,一是在CRT模式中增加与RT同步的化疗强度,如奥沙利铂;二是增加围手术期的全身化疗强度,如含奥沙利铂的全身化疗。②鉴于RT的毒性,尤其是远期毒性,能否在LARC的治疗模式中以全身化疗来替代RT?③若术前新辅助治疗(化疗/RT/CRT)让肿瘤达到完全缓解(CR),尤其对于那些如果手术就要丧失肛门括约肌功能(即需要造口)的低位直肠癌患者,无需手术的“观察等待”策略是否可行?
本次《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)发表的两项研究,主要是关注了第一个问题而引起热议,而笔者以一名外科医生的角度来看,美国/加拿大学者的研究对于解决第三个问题也很有价值,以下将对此进行逐一分析。
奥沙利铂能否提高LARC的疗效?
鉴于奥沙利铂在结肠癌辅助化疗及转移性结直肠癌的术前转化治疗、姑息性化疗中取得的成就,近几年来,为了尝试提高5-FU/RT或卡培他滨/RT的新辅助治疗疗效,很多研究探索了在CRT中加入奥沙利铂的价值。纵观全球最著名的5项临床研究(表),在5-FU或卡培他滨为基础的术前CRT治疗中加入每周50 mg/m2的奥沙利铂,目前仅有德国AIO-04试验达到主要研究终点,其他均为阴性结果;而几乎所有研究均观察到,加入奥沙利铂后,治疗相关的3/4度毒性显著增加,仅AIO-04试验毒性增加不显著。
以上研究信息给我们的启示之一,即奥沙利铂的使用方法或许是关键因素。5项研究中,奥沙利铂的使用分两大类:在术前CRT和术后辅助化疗中均使用奥沙利铂(AIO-04和PETACC-6),以及仅在术前CRT中使用奥沙利铂而术后辅助化疗未使用(其他3项研究)。在奥沙利铂的具体剂量和用法上,由于与放疗同步增敏,放疗约23~25次,每周5次,故一般采用的奥沙利铂用法是50 mg/m2,每周1次,共5次。上述5项研究中,除AIO-04外,其他4项均采用此用法;而在AIO-04研究,奥沙利铂仅使用4次(第3周未使用)。正如研究者在讨论中提到的,也许正是这次奥沙利铂的删除,使得AIO-04研究的患者在CRT中得到了足够长的无奥沙利铂间隔期,减少了3/4度的治疗相关毒性,提高了治疗的依从性,术后含奥沙利铂辅助化疗的完成率高达82%;而在设计极其类似的PETACC-6研究中,CRT同步的化疗以及术后辅助化疗采用了奥沙利铂联合卡培他滨,且CRT中奥沙利铂为每周均使用,所以,一来增加了治疗相关毒性,二来仅66%的患者接受术后辅助化疗且完成率为57%。
LARC患者接受CRT后使用奥沙利铂作为辅助化疗的价值已经得到证实,韩国的Ⅱ期临床研究ADORE显示,在接受FU为基础的CRT后,ypⅡ/Ⅲ期患者FOLFOX方案术后辅助化疗的3年DFS率显著延长(对比5-FU/LV,71.6%对62.9%,P=0.047)。
因此,LARC围手术期治疗中,奥沙利铂的成功也许离不开两个因素——尽量减少治疗毒性和增加术后辅助化疗的依从性,这就对奥沙利铂的配伍和用法提出一些细节上的考量。由于代谢酶的人种差异,卡培他滨在西方人群中的毒性一直被认为较东方人群大,这也许是PETACC-6研究中毒性增加、依从性降低的不可忽视的原因。结合笔者单位的临床实践经验,我们采用卡培他滨联合奥沙利铂与放疗同步,奥沙利铂用量为130 mg/m2,放疗过程中仅用2次(第1、3周),患者在治疗过程中无奥沙利铂的间隔期长达20天,尽管单次剂量增加了,但并没有观察到西方研究中如此高的3/4度毒性。
综上所述,对于术前CRT中应不应该使用奥沙利铂,业界共识是不常规推荐,而AIO-04带来了有争议的结果,因此,目前可以肯定的是,在CRT和根治性切除术后可以考虑使用奥沙利铂进行辅助化疗,以进一步提高患者的生存时间,这也是部分借鉴了结肠癌的术后辅助化疗经验。
CRT后的pCR意味着什么?
pCR可在手术后立即获得,是一个近期疗效判断指标,业界曾经期盼通过该指标来间接预测LR、DFS乃至OS;目前一般认为达到pCR的患者,疗效更好,上述疗效指标都应该更优。如何提高pCR率呢?最重要的手段当然是增加术前治疗的强度,比如单纯RT或单纯化疗都能带来一定比例的pCR,但CRT能带来最高的pCR率,从这个角度来说,更高的pCR率可以转化为生存优势,是合理的。另外一个增加新辅助治疗尤其是CRT后pCR的方式是延长至手术的等候时间,这不论在短程RT后还是CRT后均有证据支持,从这个角度来说,通过延迟手术来提高的pCR,能否转化为长期生存优势,理论上很难解释,因为治疗的手段、内容均未变,但如果把这两个手段结合起来呢?
美国/加拿大研究就关注了这一问题。研究涉及了增加术前治疗强度(在手术前使用不同周期数的FOLFOX全身化疗)和延长至手术的等候时间两个方面,来探讨pCR的改变,这就是今年业界首次提出的“全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy)”概念。研究结果表明,在CRT结束后增加FOLFOX全身化疗并延迟手术,可以显著提高pCR率达1倍。由于该研究尚未有长期随访结果,我们无法得知这样的pCR提高能否最终转化为生存获益,若从目前LARC治疗的热点领域来看待CRT后的pCR,还是很有启示作用的,那就是能否让更多的患者进入“观察等待”的治疗策略而免于手术之苦?
随着术前治疗方法及影像技术进步,一些学者认为术前放化疗后临床完全缓解(cCR)的患者,尤其是对那些手术可能导致肛门括约肌功能丧失者,可以不必行手术治疗而采取“观察等待”,但既往的治疗模式存在两个问题:①评估cCR的时间较短,一般是CRT后6~8周(即常规模式中推荐的手术时间点);②cCR率偏低,因为术后的pCR率一般在15%~20%之间,而只有pCR的患者才有可能是cCR。该研究采用全程新辅助治疗,一来增加了治疗强度,二来延长了CRT至手术的时间,因此显著提高pCR,借此推断,也显著提高了cCR的比例。对于有意向接受“观察等待”或者对手术尚有顾虑的患者,可以考虑采用全程新辅助治疗模式,待治疗结束后再行评估,也许能更科学地界定那些适合“观察等待”的群体。
全程新辅助治疗的另一个好处是,术前全身化疗的依从性要远远优于术后辅助化疗,因此,能最大限度地完成有效治疗,借鉴AIO-04和PETACC-6的经验,这对长期生存也可能带来潜在好处。
综上所述,完全地改变LARC的现有治疗模式也许为时尚早,但没错,我相信改变已经来临!
来源:《中国医学论坛报》8月20日B2版
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