药物临床试验质控的实践与探索

赵振寰; 曹玉; 徐文; 王晨静; 李欣; 隋忠国

青岛大学附属医院国家药物临床试验机构，山东 青岛　266003

摘自：齐鲁医学杂志，2015，30（3）：367-368,372

药物临床试验是在人体进行的试验,目的是在新药上市前对其安全性和有效性做出评价,为新药的审评和批准上市提供重要的参考依据.药物临床试验机构(以下简称机构)承担着药物临床试验质量保障的重要责任.我院经多年的不断探索与实践,形成了一套良好的药物临床试验质量控制体系,保障了临床试验过程规范,数据真实可靠.现将我院药物临床试验质控模式的实践与探索经验总结如下.

1、建立立项审查制度,严把项目审批入口

建立立项审查制度,从项目申请开始严格把关.立项审查包括审查试验前期资料、研究团队人员资质、申办方的信誉与评价、研究项目的质量、申办方监察员的素质等.对申办方信誉低和业内评价差、研究项目质量差、低水平重复的项目,机构不予立项.鼓励研究者参与高水平和国际多中心临床试验项目.

1.1、立项前相关资料的审核

对于试验资料的审核,不仅要审查所需试验资料是否齐备,各种临床试验中所需要的表格是否齐全,还要审查资料的内容,如国家食品药品监督管理局(SFDA)批件是否在有效期内,临床试验方案设计是否合理,知情同意书是否充分告知病人可能的获益和可能的风险,组长单位伦理审核意见等.其中对临床试验方案的审查是重中之重,重点审查方案是否有违反药物临床试验质量管理规范(GCP)的地方.

1.2、合理的研究团队人员组成、明确的研究分工

临床试验立项之前,机构将参照临床试验方案评估研究团队能否按时、高质量完成临床试验项目.在临床试验启动前要确定参与研究人员并做好分工,主要研究者(PI)对参与研究者进行授权,包括研究者、药物保管员、资料保管员、项目质控员,试验过程中严格按照分工进行试验,非授权人员不得从事本项药物试验研究.

1.3、加强GCP知识培训

研究人员GCP培训是临床试验规范进行的保证,为及时更新研究者GCP知识,我院每年承办国家级GCP 培训班,并定期举办院内GCP培训班,要求所有参加临床试验人员必须要接受GCP培训.

1.4、申办方信誉

对于申办方的评价主要参考其以往在我院进行的临床试验项目情况,包括临床试验质量、是否按照计划派遣监察员进行监察等.

1.5、对监察员的考核

监察员是由申办方委派,赴各临床试验中心进行临床试验项目的实地监查人员.监察员应具有医学、药学或相关专业背景,并经GCP培训,熟悉GCP知识及相关法规,熟练掌握临床试验方案及其相关文件.在整个临床试验过程中,监察员是申办方和研究者之间联系沟通的桥梁,监察员除具备良好的专业知识外,还必须具备多方面的素质,如出色的协调沟通能力、良好的人际关系、一定的组织能力和解决问题的能力等.临床试验的质量在很大程度上依赖于监察员的工作能力和态度.在试验项目启动之前,机构办公室对监察员进行考核,考核采用面试访谈的形式,由机构办公室主任、秘书和质控员等组成访谈小组,考核监察员的专业知识、GCP知识、对试验方案的掌握情况、以及协调沟通能力和解决问题的能力.考核监察员能否胜任本试验项目的监察任务,若考核不合格则要求申办方另行委派监察员.

2、加强临床试验过程质控

在临床试验立项过程中,积极协助申办方同专业组进行沟通,提供所需要的文件;立项后,应将试验项目实施的整个过程进行分解,对每个步骤都制订详尽的制度和标准操作规程(SOP),并对项目质控、专业质控和机构办公室质控分别制定质控计划,严格按照质控计划进行质控,保证临床试验顺利且高质量地完成.

2.1、机构办公室对监察员的监督

为了保证临床试验在本中心能规范地进行,机构办公室应负责审查监察员的监察计划和监察频率是否合理,并监督监察员按照监察计划进行监察,监察员在每次监察时都要到机构办公室汇报监察情况,上交监察报告.

2.2、机构办公室应协助监察员开展监察工作

监察员属于医疗机构外部人员,一些辅助科室(如检验科、病案室等)监察员没有权限出入,病人住院病历监察员也无权翻阅.由于研究者日常工作繁忙,在监察员进行监察工作时,无法做到全程陪同或带领监察员赴辅助科室进行数据溯源,因此给监察工作带来很多不便.对于监察员在监察中遇到的问题,机构办公室应协调相关科室的工作,机构办公室质控员协助监察员进行监察,必要时质控检查与监察员的监察也可同时进行,保证临床试验的顺利进行.监察员与机构办公室保持良好的沟通联系,有利于机构办公室掌握临床试验的进展情况,也有利于监察员开展监察工作.

2.3、项目质控

项目质控为项目组内质控,项目质控员应为参与本项临床试验的人员,项目质控是三级质控中最重要的一级,因为项目质控员熟悉试验方案且采取实时质控,发现问题可以及时进行修改,熟悉筛选或入选标准、排除标准、访视周期等,对试验项目质控更为专业.项目质控采取项目研究人员之间相互质控.项目质控为全内容、全过程质控,对试验的每一项内容和细节进行质控.项目质控员应掌握药物临床试验的进度,能在试验过程中发现问题,及时向专业负责人、PI报告,以便及时改进;严格按试验方案的要求对每一病例的纳入标准、临床检验、临床用药等的记录及疗效判定等进行审查和核对,对发现的问题及时解决;审核知情同意书是否按相应的SOP签署;核对受试者的门诊或住院病历记录以确认研究者记录的源文件是真实、准确、完整的,核对源文件与病例报告表(CRF)的一致性,确认CRF上的数据来源于源文件并和源文件一致;核对不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生和处理记录.

2.4　专业质控

专业质控为专业组内质控,专业质控员应由不参与本项目的本专业人员承担,专职负责质控,这样既可以保证质控结果的中立性,又保证了质控的专业性.专业质控要求专业质控员对试验的每一项内容和细节进行质控.专业质控员应掌握临床试验的进度,对试验过程中发现的问题及时通知专业负责人、PI、项目质控员,及时改进;对每一病例的纳入标准、临床检验检查、临床用药等进行质控;审核知情同意书是否按相应的标准操作规程签署;抽查部分数据并溯源;负责对项目质控的质量进行审核.

2.5　机构办公室质控员质控

机构质控由机构办公室主任负责,具体工作由机构办公室质控员执行.机构办公室质控采取按阶段、过程抽查的方式,实行项目管理全过程负责制.机构办公室质控员负责制定试验项目的质控计划,并按照计划进行质控,记录存在的问题,通报给PI、项目质控员和专业质控员并协助解决;核对药物发放、使用、登记是否符合规程,是否按试验方案进行,药品管理员是否按GCP规范管理试验用药物;抽查CRF上的数据是否可溯源,是否真实;与申办者保持联系,定期接受监察员的访视.

2.6、规范试验用药管理

目前,国内的药物临床试验机构采用的试验用药品管理模式主要包括机构监管下的专业组管理、医院药剂科管理和机构药房集中管理等模式.按照机构的实际情况制定严格的管理制度,加强对每个环节的质量控制.制定检查验收制度,验明试验用药检验报告,做好接收记录.执行药品保管制度,试验用药按项目分别存放;保存条件符合试验用药贮藏条件.专人负责试验用药的调配、发放、剩余药品的回收.严格执行临床试验方案随机化规定,做好记录.

3、强化结题质控,确保临床试验完成质量

3.1、CRF提走前的质控

一项临床试验结束后,应及时对CRF中的数据资料进行复核,确保统计分析结果真实可靠.在受试者随访结束,CRF填写完成后、申办方提走CRF底联之前,项目质控员、专业质控员和机构办公室质控员共同审核数据资料.审核合格后,申办方才能将CRF底联提走.

3.2、数据溯源

专业质控员完成质控检查后,由项目或专业质控员到相关检验、检查科室,对试验中所涉及的所有检查数据分别进行溯源,并填写溯源表,溯源表后附所有检查的受试者和检查项目清单,检验科经手人、负责人签字确认.

3.3、完成阶段质控检查

伦理审核合格后,由机构办公室质控员和专业质控员共同进行完成阶段质控.机构办公室和专业质控员要在结题审查表中填写意见并签字.结题阶段质控完成后,才能在试验项目的小结报告和总结报告上盖章.

4、逐级质控监督和质控保证金制度保障质控体系的可执行性

质控体系的建设需要不断地探索和完善.良好的质控体系是保证临床试验中受试者的权益得到保障,确保试验遵循伦理委员会批准的方案、GCP和相关管理法规,试验数据记录与报告准确、完整并与原始资料一致的重要保证.质控体系的可执行性一直是临床试验质量控制的重点和难点,逐级质控监督和质控保证金制度可有效保障质控体系的可执行性.逐级质控监督的模式为专业质控监督项目质控,机构办公室质控同时监督专业质控和项目质控,质控的重心前移,质控重点放到项目质控和专业质控;为保证质控体系的可执行性,可采取一定的经济手段,预先留取部分观察费作为质控保证金.

经过实践与探索,我们认为,药物临床试验的前、中、后期质控同样重要,应加强每一个环节的质控,形成全程化的质控模式.监察员对临床试验质控起着非常重要的作用,在临床试验质控实践过程中,加强对申办方监察员的监管,包括:在试验开始前对监察员进行考核,试验进行中对监察员的监察工作进行监督,确保监察工作顺利进行.日常的三级质控是质控工作的重心,没有制度的约束,将会使临床试验质量大打折扣.我院目前采取的质控)保证金制度收到了明显的效果.另外,机构办公室质控员专职化很有必要,从试验立项就进行追踪质控检查,特别是在试验入组首例受试者时,机构办公室质控员要进行现场检查.

不断探索提高药物临床试验质量控制水平,是提高临床试验质量的必要条件之一.全程质控强调在药物临床试验的各环节制订严格的管理制度和标准化操作规程,提升药物临床试验的质量和管理水平,申办者监察员、试验项目组、专业组、药物临床试验机构相关人员各司其职、层层把关,多层次、多环节质量监控,及时发现和解决试验中存在的问题,不断完善各项管理制度和SOP.加强对临床试验过程的管理,建立规范化的质控管理模式,明确临床试验管理流程,将有利于提高临床试验水平.