作者：Limin Zheng
编译：王雪
“缩减药品标签”（skinny labelling）是指仿制药生产商对原研药部分经批准的适应症提出仿制药上市申请的行为。对于小分子药物，仿制药生产商通过“缩减药品标签”策略可以绕过原研药生产商为避免“专利悬崖”而陆续申请的“新用途”专利。目前该策略开始用于生物类似药领域。
欧洲仿制药缩减药品标签简介
在药品审评过程中，申请人必须向相关监管机构提交产品信息（产品特征概要（“SmPC”）、包装说明书和标签），注明药品适应症和剂量。而仿制药获得上市许可时，要求其“产品信息”与原研药相同。
原研药的专利保护期满时，其后续获批的适应症将形成独立专利。因此，仿制药生产商可以在不侵犯专利的情况下进行仿制，但不能涉及受专利保护的适应症。若仿制药在其产品信息中包含新的专利适应症，则构成专利侵权，这就可能导致原研药生产商或独占性许可人能够无限期地阻止仿制药上市。
因此，欧洲药品法规允许仿制药申请人从产品信息中删除标签中受专利保护的适应症或剂型内容后，获得上市许可（通过集中审评程序）。这通常被称为“分拆（carving-out）”专利保护标签或“缩减标签”。
欧洲立法不涉及其他任何与适应症专利直接相关的删除或内容变更，申请人只需与相关成员国合理讨论即可，例如可能暗示专利适应症的安全信息、禁忌症或警告。当涉及“缩减标签”时，各成员国应决定是否发布声明解释包装说明书中缺少部分适应症或剂型信息的原因。
仿制药的商业因素有利于实施“缩减药品标签”策略
根据《Hatch-Waxman法案》，ANDA的申请人可以根据第505（j）（2）（A）（viii）（又称第viii 条声明（section viii statement））提交声明，仅对橙皮书中列出的原研药用途专利未涵盖的适应症提出仿制药上市申请。如果从标签上删除与专利适应症相关的信息而不影响药品安全性和有效性，则允许根据第viii条缩减适应症。由此产生的“缩减标签”将仅包括与非专利适应症相对应的部分原研药标签。
随着受专利保护的适应症被排除，涉及“缩减标签”的仿制药专利侵权诉讼大多以失败告终。基于ANDA立卷的侵权诉讼中，虽然缩减了用途专利，但如果仿制药标签中缺少明确的语言（说明仿制药标签中不包括受专利保护的适应症），则依然可能导致仿制药侵权。药剂师和管理式医疗机构可以根据法律规定进行自动仿制药替代（Automatic Generic Substitution），因此，尽管仿制药应用“缩减标签”，但在使用时仿制药仍然替代原研药的所有适应症。
仿制药上市后，有关仿制药生产商的用途专利侵权诉讼通常应用“诱导侵权”理论（将仿制药生产商指控为被告，处方者或患者指控为直接侵权者）。在该理论下，被告不仅需要了解专利侵权相关规定，而且被告需与直接侵权者沟通，鼓励其将仿制药用于专利适应症。若在仿制药标签中包含受专利保护的适应症，则标签通常是最佳（也许是唯一）证据（虽然仿制药生产商认为标签对医生的处方决定几乎没有影响或不足以形成诱导）。然而，当前仿制药标签不包含原研药用途专利，就很难找到侵权证据，因为仿制药生产商通常很少直接接触医生或患者，而是依靠品牌占据部分市场。
近期GSK针对Coreg（卡维地洛）向Teva提起的诉讼中，审判法庭否定陪审团的裁决，并认为在“缩减标签期间”未发现侵权行为，因为Teva删除了“减少充血性心力衰竭（CHF）引起的死亡”这一适应症专利而仅使用部分原研药标签信息[1]。（GSK的Croge被批准用于心肌梗塞后的高血压、左心室功能障碍、轻微到严重的心力衰竭三种适应症，但在美国仅推广Coreg的CHF适应症。）法院认为，Teva的“缩减标签”既未包括受专利保护的CHF适应症，也没有诱导医生开具卡维地洛仿制药处方用于治疗CHF。GSK则认为，Teva最初的新闻稿宣布FDA预批准中包括“心力衰竭”适应症，以及Teva卡维地洛仿制药的市场宣传材料中将该仿制药作为GSK Coreg的AB评级（将Teva的卡维地洛仿制药与原研药并列），而未说明其卡维地洛仿制药未被批准用于CHF适应症，由此证明Teva存在诱导侵权，但该理由并未说服法院。法院推断，将仿制药列为AB评级只是表明仿制药按照标签使用时在疗效上与原研药相当，并且这一比较是必须的。法院还指出，FDA没有指出仿制药生产商具体的“说明”是（或不是）AB评级用途的必要要求[2]。GSK对初审法院裁决提出上诉。
原研药获批的所有适应症无论是否被批准进行仿制，大多数州政府和第三方支付者都通过法律和政策，要求或允许仿制药自动替代原研药全部适应症（除非处方者表示“仅能按照标签信息处方药品”或“无法替代”）。大多数医生甚至不会阅读仿制药标签，而只是根据原研药标签和生产商的营销行为做处方决定。因此，“缩减标签”可以让仿制药生产商绕过原研药的新用途专利，而且几乎没有经济后果。实际上，根据Coreg /卡维地洛诉讼中提交的法院文件，Teva从2011年的卡维地洛仿制药“缩减标签”变为完整标签后，市场份额也几乎没有变动。
生物类似药的“缩减标签”：存在更多问题
对于生物类似药研发人员来说，“缩减标签”在商业上是否能成功避免专利侵权是一个难以回答的问题。实际上，这需要在因缩减用途专利而丧失的市场机会和因诉讼风险降低而节约的成本（包括干扰业务运营、生产力损失和员工士气等无形成本）之间进行平衡。生物类似药和仿制药之间存在许多差异，经济计算比较复杂。
最重要的是，只有被批准为“可替代产品”的生物类似药才可以替代原研药。 迄今为止，美国批准的十几种生物类似药中，还没有被认定为“可替代”的产品。此外，至少20个州要求在使用生物类似药前需告知个体患者，并且某些州规定在使用之前需患者同意。生物类似药在实际应用中无法自动替代，至少可以说，生物类似药以缩减的适应症占据部分市场仍面临挑战。
其次，缩减用途专利会造成潜在损失。与化学仿制药相比，生物制品几乎不可能具有“相同”的生物类似药。任何缩减都会令人们产生该生物类似药与原研药“不同”且不如其有效的看法。
另外，简单地缩减用途专利可能不足以将被诉讼风险降低到忽略不计的水平。与仿制药生产商不同的是，生物类似药生产商不得不花费大量精力进行市场推广，包括直接向患者和医生推销产品。这种行为可能成为潜在“诱导”标签外适应症专利使用的有力证据。
列举一个生物类似药“缩减标签”的案例：安进（Amgen）和山德士（Sandoz）之间正在进行的Enbrel / Erelzi诉讼中，安进在山德士获得FDA批准修改银屑病适应症的标签之后，从诉讼中删除了三项牛皮癣治疗专利，并继续对其余两项涉及TNF受体融合蛋白和制造蛋白质方法的专利进行试验。由于法律纠纷仍未解决且Erelzi尚未在美国推出，所以无法判断出“缩减标签”是否是山德士成功的商业策略。
注：
1.除用于CHF适应症外，Coreg还被批准用于治疗心肌梗塞后的高血压和左心室功能障碍。Teva最初获得三种适应症的批准，但后来修改ANDA删除CHF适应症以避免专利侵权，并于2007年推出伴有“缩减标签”的卡维地洛仿制药。2011年，Teva误以为GSK不再持有CHF适应症的专利，根据FDA的指示修改其标签，涵盖CHF适应症。
2.即使在完整标签期间，法院及GSK也未能证明Teva存在侵权诱导行为，而事实是与Teva无关的其他因素（例如医生的知识和经验、发表的卡维地洛研究、GSK本身的市场推广活动），导致医生直接处方仿制药用于CHF适应症。
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