奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶( FOLFOX4方案) ?伊立替康联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶( FOLFIRI方案) 是NCCN 推荐的进展期结直肠癌( colorectalcancer，CRC) 一线化疗的标准方案，两方案的疗效相似，毒副反应谱有所不同。
随着西妥昔单抗和贝伐珠单抗的上市，CRC 的全身治疗进入靶向时代。多项临床研究结果显示，在化疗基础上联合靶向药物后可以进一步提高客观有效率，改善生存。不过，FOLFOX4 或XELOX 联合贝伐珠单抗作为一线治疗后仅延长了无病生存期，并没有明显提高客观有效率和总生存期。而FOLFIRI 联合贝伐珠单抗作为一线治疗的疗效却得到了肯定。重组人血管内皮抑素( 商品名恩度) 是我国自行研发的抗新生血管药物，Ⅲ期研究证实了其对晚期非小细胞肺癌的疗效。国内也有一些Ⅱ期研究探索恩度与含伊立替康方案联合或与含奥沙利铂方案联合治疗进展期CRC 的疗效。近期中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科报道的一项研究中，比较了恩度联合FOLFOX4 方案或者FOLFIRI 方案一线治疗进展期CRC 的疗效和安全性，现将结果报告如下。
目的：对比评价重组人血管内皮抑素(商品名恩度)联合奥沙利铂 亚叶酸钙 5-氟尿嘧啶(FOLFOX4方案)或者伊立替康 亚叶酸钙 5-氟尿嘧啶(FOLFIRI方案)一线治疗进展期结直肠癌(CRC)的疗效和安全性。
方法:顾性分析2008年1月至2012年12月间局部晚期不能手术或转移性CRC患者43例，分别接受恩度联合FOLFOX4方案(29例，FOLFOX4组)或FOLFIRI方案(14例，FOLFIRI组)进行一线化疗。3个周期后按照RECIST 1.1标准评价客观疗效，根据NCI CTC 3.0标准评价不良反应，同时观察无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
结果:FOLFOX4组患者中，肿瘤低分化?原发灶未切除以及肝转移比例明显高于FOLFIRI组(均P<0.05)。有40例患者可评价客观疗效，其中FOLFOX4组27例，FOLFIRI组13例。FOLFOX4组患者中，CR 1例，PR 16例，SD 7例，PD 3例，客观缓解率(RR)为63.0%，疾病控制率(DCR)为88.9%;中位PFS为5.6个月，中位OS为15.7个月。FOLFIRI组患者中，PR 5例，SD 6例，PD 2例，RR为38.5%，DCR为84.6%;中位PFS为5.4个月，中位OS为16.5个月。恩度联合FOLFOX4方案或FOLFIRI方案两组患者的客观疗效?中位PFS和中位OS疗效相当(P>0.05)。两组最常见的不良反应均为消化道反应和骨髓抑制，以1~2级为主。FOLFOX4组患者血小板下降的发生率显著高于FOLFIRI组(P=0.006)，FOLFIRI组患者3~4级腹泻的发生率有高于FOLFOX4组的趋向(P=0.057)。
在贝伐珠单抗的临床研究中，情况有所不同。FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗一线治疗进展期CRC 的疗效没有异议。FOLFOX4 /XELOX 方案联合贝伐珠单抗作为一线治疗仅延长了PFS，并没有提高RR或者延长OS; 作为二线治疗才明显改善了RR?PFS 和OS。恩度同为抗新生血管药物，在与以上两个方案分别联合一线治疗进展期CRC 时是否也存在疗效差异引人思考。本研究结果显示，恩度联合FOLFOX4 方案或者FOLFIRI 方案的RR ( 63. 0% 和38. 5%，P =0. 159) ?PFS( 5. 6 个月和5. 4 个月，P = 0. 770) 和OS( 15. 7 个月和16. 5 个月，P = 0. 595) 差异均无统计学意义。需要注意的是，两组患者的临床病理特征并不完全对等，FOLFOX4 组患者的不良预后因素较多，低分化肿瘤?原发灶未切除以及合并肝转移的比例均高于FOLFIRI 组。原发灶是否切除直接影响进展期CRC 的预后。Matthieu 等报道，未切除原发灶的CRC 患者的中位OS 仅5 ~14 个月，切除原发灶可显著改善OS( HR 为0. 63，95% CI 为0. 53 ~0. 75; P <0. 0001) 和PFS ( HR 为0. 82，95% CI为0. 70 ~ 0. 95; P = 0. 0007) 。尽管肝转移不再被认为是CRC 的独立不良预后因素，但是肝转移比例高意味着患者肿瘤负荷大，相应的耐药细胞株数量也会更多。在预后不良因素较多的情况下，FOLFOX4 方案联合恩度的有效率仍高于FOLFIRI 组( 63. 0% 和38. 5%) 。虽然这一结果差异无统计学意义，但在一些需要肿瘤短期内明显缩小获取手术机会的情况下，例如结直肠癌肝转移的新辅助化疗，可以优先考虑选择FOLFOX4 方案联合恩度。
从安全性来看，无论是FOLFOX4 方案还是FOLFIRI 方案，联合恩度后的不良反应并没有明显改变，不良反应的发生率和严重程度也没有明显增加。两组最主要的不良反应均为消化道反应和骨髓抑制。FOLFOX4 组周围神经毒性和血小板下降的发生率较高，FOLFIRI 组呕吐?腹泻?口腔溃疡和中性粒细胞下降的发生率较高，这与GOIM 研究和GERCOR 研究中的结果类似。与恩度联合后，心脏毒性并没有明显增加，仅FOLFOX4 组有2 例患者发生心悸，给予保护心脏的药物对症处理后好转;未出现消化道出血或者静脉血栓的患者。恩度化疗后接受肠癌原发灶切除的患者在围手术期也没有出血增加的表现。
综上所述，恩度联合FOLFOX4方案或FOLFIRI方案一线治疗进展期CRC的客观疗效和生存时间相当，不良反应均较轻微但各有侧重，临床上应根据患者实际情况选择用药方案。
来源:杜春霞,杨林,周爱萍,陈闪闪,崔成旭.重组人血管内皮抑素联合一线化疗治疗晚期结直肠癌的临床观察[J]. 中国肿瘤临床与康复,2015,09:1029-1033.
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