免疫疗法彻底改变了癌症治疗的模式，把晚期肺癌患者的5年生存率提高了3倍有余，如此惊人的疗效，仅仅只是免疫疗法的起点。
科学家们正在研究的免疫疗法包括癌症疫苗、溶瘤病毒、体外活化T细胞过继转移（CAR-T）、调节免疫系统的抗体或重组蛋白（免疫检查点抑制剂）等等。这么多免疫疗法我们目前最关注的是那些已经被证明有效，且能够临床应用的药物。
在肺癌中，目前我们谈到免疫疗法就默认特指“免疫检查点抑制剂”，包括PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等等。尽管都是免疫检查点抑制剂，但是这些单抗之间有很大区别，最近的几项研究表明，无论是耐药机制，还是疗效，PD-1单抗和PD-L1单抗都大不相同！
PD-1单抗影响免疫细胞，而PD-L1单抗影响肿瘤细胞
癌症的发生，其实是机体免疫和肿瘤细胞之间的拉锯战中，肿瘤细胞胜出了。
正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞；但肿瘤细胞同时会采取各种策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常杀伤肿瘤细胞。这些策略统称“免疫逃逸”，狡猾的肿瘤细胞有许多“免疫逃逸”的策略。PD-1和PD-L1就是肿瘤免疫逃逸的策略之一。
免疫细胞是我们身体里的巡逻警察，肿瘤细胞是警察们抓捕的“坏蛋”。免疫细胞在识别出肿瘤细胞后，就会掏出武器，一下把肿瘤细胞干掉。然而，之所以癌症还是会发生，就是因为肿瘤细胞还有后手。他们竟然发现了免疫细胞上的“刹车键”，一旦被认出来，他们就把按下免疫细胞的“刹车键”，免疫细胞直接就失去行动能力了。
PD-1就是免疫细胞上的一种“刹车键”，PD-L1就是肿瘤细胞按下“刹车键”的那只“小手”。当PD-1和PD-L1结合，信号通路被激活，免疫细胞就会被抑制，对肿瘤细胞视而不见。
而PD-1/PD-L1单抗就是针对PD-1/PD-L1设计出的抗体，它们能和PD-1/PD-L1结合，让“刹车键”失灵，或是让肿瘤细胞的“小手”废掉。如此一来，T细胞就能彻底解放武力，把肿瘤细胞干翻了。
由于PD-1单抗和PD-L1单抗靶向的是同一条信号通路，这是不是意味着它俩的疗效和安全性差不多呢？
科学家们也急于知道这个问题，不久前，国际知名期刊《JAMA Oncology》上就发布了一项研究[1]，旨在系统评估PD-1单抗和PD-L1单抗在疗效和安全性上的异同。
结果显示，在实体肿瘤中，无论是整体治疗、单一治疗还是联合治疗，PD-1单抗都具有比PD-L1单抗更好的生存结果，且安全性相似！
图1：研究发表在《JAMA Oncology》上
肿瘤细胞断“手”求生，导致PD-L1单抗更容易耐药！
其实早在本次研究发布之前，就有研究曾提示PD-L1单抗的疗效或许不及PD-1单抗，原因出在肿瘤细胞的耐药机制上。
去年3月，《Journal of Experimental Medicine》杂志发表了一篇论文[2]，研究者在对PD-L1单抗产生耐药性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现了两种独特的分泌型PD-L1剪接变体，且这些PD-L1变体缺乏跨膜结构域。
换句话说就是，科学家们在患者体内发现了很多肿瘤细胞“断掉”的“小手”，这些“小手”原本应该好好长在肿瘤细胞上的！
这些“断手”有什么作用呢？科学家们分析，就是这些“断手”导致了PD-L1单抗治疗的患者耐药！
图2：在五种PD-L1变体片段中，v242和v229普遍突出，且通常存在于细胞质中
PD-L1单抗的作用是让肿瘤细胞伸出的“小手”废掉，让它不能碰到免疫细胞的“刹车键”。但出乎所有人意料的是，肿瘤细胞仿佛知道人类的阴谋，甚至不停的长出“小手”，同时将“小手”发射出去，将PD-L1单抗“击落”！
研究人员还发现，就算能够发射“断手”的肿瘤细胞只有1%，也足够完全阻断PD-L1单抗的疗效！但是好在，这些PD-L1变体（断手）的存在并不会影响PD-1的疗效。
可见，尽管作用于同一条信号通路，但因为PD-1单抗和PD-L1单抗作用的对象不同，最终导致两者疗效也存在不同。
荟萃分析证明PD-1单抗生存时间优于PD-L1单抗
回到本次研究，荟萃分析，或者说meta分析，是个啥东西呢？
科学家在进行研究时常常遇到这样的问题，他们进行的单个试验也许因为样本量等原因，证明力不足，且会出现和之前研究的结果相互矛盾的情况。单个试验的力量也许是有限的，而荟萃分析，顾名思义，就是收集大量单项试验进行结果整合的统计学分析。
但这就产生一个问题，每个单项试验都是完全不同的，在进行试验结果整合时，必须要排除不一致因素的干扰（偏倚），也就是对纳入研究进行“同质性检验”，按同质性因素进行合并的荟萃分析才有意义。
基于这样的原则，这次的研究纳入了19个随机临床试验，涉及11379名患者，并采用“镜像原则”。所谓“镜像原则”，即“完全一致原则”，包括：相同的病理学类型，相同的对照组，相同的治疗线数，相同的标志物表达水平，相同的治疗方案，仅仅是所用的单抗药物不同。根据“镜像原则”进行同质性检验，可以最大限度地降低偏倚。
经过一系列分析之后，最终的研究结果显示：
PD-1单抗在总生存（HR，0.75；95%CI，0.65-0.86；P<0.001）与无进展（HR，0.73；95%CI，0.56-0.96；P=0.02）方面优于PD-L1抗体；
PD-1单抗与PD-L1单抗安全性没有显著差异。
图4：总生存期分析
研究人员表示，这次的研究可以为临床医生的临床诊疗选择提供重要依据。以后再有人和你说PD-1单抗和PD-L1单抗一样，你就可以把这个研究狠狠地糊他脸上了~
在谈到PD-1更优的具体原因时，研究人员表示，这可能是因为PD-1单抗可以完全阻断通路，而PD-L1单抗仅能作用于PD-L1，而无法阻断肿瘤细胞上也许存在的其它分子（也就是其它的“小手”）与PD-1结合。
总的来说，免疫细胞还是自家人，靶向免疫细胞就完事了；而肿瘤细胞真是各种花招频出，不是PD-L1单抗不给力，而是敌人太狡猾……
免疫治疗药物大盘点
自18年6月首款PD-1单抗在国内上市以来，短短1年半时间里，共有6种不同的PD-1/PD-L1单抗在国内上市，这其中包括三款国产PD-1单抗药物。
国外的情况，已经有三种PD-1和三种PD-L1通过美国FDA批准在美国上市，分别是：K药、O药、T药、I药、B药、L药。
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]. Duan, J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019.
[2]. Gong, B., et al., Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non–small cell lung cancer. The Journal of Experimental Medicine, 2019. 216(4): p. 982-1000.
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