免疫疗法彻底改变了癌症治疗的模式,把晚期肺癌患者的5年生存率提高了3倍有余,如此惊人的疗效,仅仅只是免疫疗法的起点。
科学家们正在研究的免疫疗法包括癌症疫苗、溶瘤病毒、体外活化T细胞过继转移(CAR-T)、调节免疫系统的抗体或重组蛋白(免疫检查点抑制剂)等等。这么多免疫疗法我们目前最关注的是那些已经被证明有效,且能够临床应用的药物。
在肺癌中,目前我们谈到免疫疗法就默认特指“免疫检查点抑制剂”,包括PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等等。尽管都是免疫检查点抑制剂,但是这些单抗之间有很大区别,最近的几项研究表明,无论是耐药机制,还是疗效,PD-1单抗和PD-L1单抗都大不相同!
PD-1单抗影响免疫细胞,而PD-L1单抗影响肿瘤细胞
癌症的发生,其实是机体免疫和肿瘤细胞之间的拉锯战中,肿瘤细胞胜出了。
正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞;但肿瘤细胞同时会采取各种策略,使人体的免疫系统受到抑制,不能正常杀伤肿瘤细胞。这些策略统称“免疫逃逸”,狡猾的肿瘤细胞有许多“免疫逃逸”的策略。PD-1和PD-L1就是肿瘤免疫逃逸的策略之一。
免疫细胞是我们身体里的巡逻警察,肿瘤细胞是警察们抓捕的“坏蛋”。免疫细胞在识别出肿瘤细胞后,就会掏出武器,一下把肿瘤细胞干掉。然而,之所以癌症还是会发生,就是因为肿瘤细胞还有后手。他们竟然发现了免疫细胞上的“刹车键”,一旦被认出来,他们就把按下免疫细胞的“刹车键”,免疫细胞直接就失去行动能力了。
PD-1就是免疫细胞上的一种“刹车键”,PD-L1就是肿瘤细胞按下“刹车键”的那只“小手”。当PD-1和PD-L1结合,信号通路被激活,免疫细胞就会被抑制,对肿瘤细胞视而不见。
而PD-1/PD-L1单抗就是针对PD-1/PD-L1设计出的抗体,它们能和PD-1/PD-L1结合,让“刹车键”失灵,或是让肿瘤细胞的“小手”废掉。如此一来,T细胞就能彻底解放武力,把肿瘤细胞干翻了。
由于PD-1单抗和PD-L1单抗靶向的是同一条信号通路,这是不是意味着它俩的疗效和安全性差不多呢?
科学家们也急于知道这个问题,不久前,国际知名期刊《JAMA Oncology》上就发布了一项研究[1],旨在系统评估PD-1单抗和PD-L1单抗在疗效和安全性上的异同。
结果显示,在实体肿瘤中,无论是整体治疗、单一治疗还是联合治疗,PD-1单抗都具有比PD-L1单抗更好的生存结果,且安全性相似!
图1:研究发表在《JAMA Oncology》上
肿瘤细胞断“手”求生,导致PD-L1单抗更容易耐药!
其实早在本次研究发布之前,就有研究曾提示PD-L1单抗的疗效或许不及PD-1单抗,原因出在肿瘤细胞的耐药机制上。
去年3月,《Journal of Experimental Medicine》杂志发表了一篇论文[2],研究者在对PD-L1单抗产生耐药性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现了两种独特的分泌型PD-L1剪接变体,且这些PD-L1变体缺乏跨膜结构域。
换句话说就是,科学家们在患者体内发现了很多肿瘤细胞“断掉”的“小手”,这些“小手”原本应该好好长在肿瘤细胞上的!
这些“断手”有什么作用呢?科学家们分析,就是这些“断手”导致了PD-L1单抗治疗的患者耐药!
图2:在五种PD-L1变体片段中,v242和v229普遍突出,且通常存在于细胞质中
PD-L1单抗的作用是让肿瘤细胞伸出的“小手”废掉,让它不能碰到免疫细胞的“刹车键”。但出乎所有人意料的是,肿瘤细胞仿佛知道人类的阴谋,甚至不停的长出“小手”,同时将“小手”发射出去,将PD-L1单抗“击落”!
研究人员还发现,就算能够发射“断手”的肿瘤细胞只有1%,也足够完全阻断PD-L1单抗的疗效!但是好在,这些PD-L1变体(断手)的存在并不会影响PD-1的疗效。
可见,尽管作用于同一条信号通路,但因为PD-1单抗和PD-L1单抗作用的对象不同,最终导致两者疗效也存在不同。
荟萃分析证明PD-1单抗生存时间优于PD-L1单抗
回到本次研究,荟萃分析,或者说meta分析,是个啥东西呢?
科学家在进行研究时常常遇到这样的问题,他们进行的单个试验也许因为样本量等原因,证明力不足,且会出现和之前研究的结果相互矛盾的情况。单个试验的力量也许是有限的,而荟萃分析,顾名思义,就是收集大量单项试验进行结果整合的统计学分析。
但这就产生一个问题,每个单项试验都是完全不同的,在进行试验结果整合时,必须要排除不一致因素的干扰(偏倚),也就是对纳入研究进行“同质性检验”,按同质性因素进行合并的荟萃分析才有意义。
基于这样的原则,这次的研究纳入了19个随机临床试验,涉及11379名患者,并采用“镜像原则”。所谓“镜像原则”,即“完全一致原则”,包括:相同的病理学类型,相同的对照组,相同的治疗线数,相同的标志物表达水平,相同的治疗方案,仅仅是所用的单抗药物不同。根据“镜像原则”进行同质性检验,可以最大限度地降低偏倚。
经过一系列分析之后,最终的研究结果显示:
PD-1单抗在总生存(HR,0.75;95%CI,0.65-0.86;P<0.001)与无进展(HR,0.73;95%CI,0.56-0.96;P=0.02)方面优于PD-L1抗体;
PD-1单抗与PD-L1单抗安全性没有显著差异。
图4:总生存期分析
研究人员表示,这次的研究可以为临床医生的临床诊疗选择提供重要依据。以后再有人和你说PD-1单抗和PD-L1单抗一样,你就可以把这个研究狠狠地糊他脸上了~
在谈到PD-1更优的具体原因时,研究人员表示,这可能是因为PD-1单抗可以完全阻断通路,而PD-L1单抗仅能作用于PD-L1,而无法阻断肿瘤细胞上也许存在的其它分子(也就是其它的“小手”)与PD-1结合。
总的来说,免疫细胞还是自家人,靶向免疫细胞就完事了;而肿瘤细胞真是各种花招频出,不是PD-L1单抗不给力,而是敌人太狡猾……
免疫治疗药物大盘点
自18年6月首款PD-1单抗在国内上市以来,短短1年半时间里,共有6种不同的PD-1/PD-L1单抗在国内上市,这其中包括三款国产PD-1单抗药物。
国外的情况,已经有三种PD-1和三种PD-L1通过美国FDA批准在美国上市,分别是:K药、O药、T药、I药、B药、L药。
责任编辑:觅健科普君
参考文献:
[1]. Duan, J., et al., Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer. JAMA Oncology, 2019.
[2]. Gong, B., et al., Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non–small cell lung cancer. The Journal of Experimental Medicine, 2019. 216(4): p. 982-1000.
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