Continuous Renal-ReplacementTherapy for Acute Kidney Injury
急性肾损伤持续肾替代疗法(NEJM 2013)
N Engl J Med 2012;367:2505-14.
（转自江苏重症医学，本平台微信：blue533007）
一位20岁的男性马凡氏综合症患者，因为选择性主动脉瓣置换而入院，入院期间由于围手术期发生B型（远端）胸主动脉夹层而导致急性肢体缺血。术后第一天，患者进行了胸主动脉血管内修复。术后第四天，患者尿量降到420 ml/h。患者需要机械辅助通气，吸氧浓度为70%；在血管活性药的维持下，患者的平均动脉压在74 mmHg。患者从住院以来液体一共正了9.8 L。患者的肌酐从53 μmol/L升到了389μmol/L。尽管给予了碳酸氢盐输注，患者的碳酸氢离子水平仍为19 mmol/L,钾离子为6.1 mmol/L。肌酸激酶（CK）水平增加到了129040 U/L。一位重症医学科医师对患者的病情进行了评估，建议采取持续性肾替代治疗。
The Clinical Problem
临床问题
急性肾损伤的特点是在几个小时到几天的时间内，肾功能出现一个突然的减退，导致肌酐、尿素和其它代谢废物在体内的蓄积。表现为水钠潴留以及代谢性酸中毒、高钾血症等代谢紊乱。急性肾损伤的发生率取决于研究的人群和界定的标准。根据改善全球肾脏病预后组织指南(KDIGO)，急性肾损伤定义为：血肌酐在48小时内至少增加26.5μmol/L；在7天时间内，血肌酐水平较基础值增加了至少1.5倍；或者在6小时内患者的尿量小于0.5ml/h每公斤体重。
在美国，大约有1%患者是因为急性肾损伤住院治疗，而在住院患者中，大约5%-7%的患者会发生急性肾损伤。在ICU，有5%-25%的患者会发生急性肾损伤。在这些发生肾损伤的病人中，住ICU期间，有大约6%的患者需要行肾脏替代疗法。在伴有进行性肾损伤和多器官功能衰竭的ICU患者中，研究显示死亡率高达50%。如果病人必须要行肾脏替代治疗，则死亡率可能会高到80%。
Pathophysiologyand Effect of Therapy
病理生理学和治疗效果
急性肾小管坏死是院内急性肾损伤最常见的原因，通常是由于缺血或中毒损伤到肾小管。在ICU，急性肾小管坏死通常是多因素引起的，可能是由于败血症、肾灌注不足、肾毒性药物共同作用的结果。缺血性急性肾小管坏死可以分为四个过程：启动期、进展期、维持期、恢复期。持续的肾脏缺血或持续的肾前状态触发了启动期，启动期持续几小时到几天，这一期的特征是肾小管的上皮细胞和内皮细胞发生直接损伤。在这一期，由于肾内血管收缩，上皮细胞管型和坏死的碎屑、肾小球滤液回漏经过受损肾小管上皮造成肾小管阻塞，最终导致肾小球率过滤下降。进行性的上皮和小管损害导致炎症介质的激活，这些炎症因子的激活进一步加重了细胞和肾脏的损伤。随后便是维持期，一般1～2周，在这一时期，肾小球率过滤维持在非常低的水平，同时尿毒症的并发症开始出现。恢复期的特点是肾小管上皮细胞开始修复和再生，肾小球率过滤也逐渐提高。
在已经发生的急性肾损伤病人中，药物治疗效果不好，治疗上只能是对症支持治疗，包括肾替代治疗。肾替代治疗，水和溶质通过半透膜，同时排出代谢废物。机制包括超滤、对流和弥散。
超滤是血浆中的水分由于静水压的作用通过半透膜的过程。而对流和弥散是溶质通过半透膜转运的过程（图1）。当跨膜的压力差驱动血浆中的水分通过半透膜（像超滤一样），同时和血浆一起驱动了溶质，这个时候对流就发生了。弥散，溶质通过半透膜是由半透膜两边溶质的浓度梯度驱动的，一边是血液，一边是电解质溶液，也就是透析液。这个浓度梯度是最大化的，并贯穿整个膜，驱动透析液逆向入血。
肾病学家处理急性肾损伤习惯性使用间歇性血液透析。这种方法去除溶质主要是通过弥散作用，而液体是通过超滤去除。间歇性血液透析的优点是溶质和溶液的去除速度快。最大的缺点是系统性的低血压，发生率大约为20-30%。10%的急性肾损伤病人常由于血流动力学不稳定而无法行间歇性血液透析。
持续性的肾替代治疗包括形成于19世纪80年代的多种透析方法，这种治疗方法尤其适用于那些血流动力学不稳定或间歇性血液透析无法调控容量和代谢紊乱的伴有急性肾损伤的危重病人。持续性肾替代治疗和间歇性血液透析治疗比较，持续性肾替代治疗具有相对较慢的溶质清除和单位时间内的液体清除，被认为对血流动力学的要求相对宽松。
当前，持续性肾替代治疗的通路通常是通过静脉通路。静脉血通过大导管的双腔中的一个腔，通过转动的血泵（血泵产生灌注压驱动血液中的水分通过生物合成的血液滤过膜进行超滤），最终排出液体。溶质是通过对流（持续性的静脉-静脉血液滤过，CVVH）、弥散（持续性的静脉-静脉血液透析，CVVHD）或者是二者同时（持续性的静脉-静脉血液透析滤过，CVVHDF）加以去除。（表1和图2）无论是哪一种情况，血液都会通过导管的第二个管腔回到静脉通路。用对流（CVVH或CVVHDF）来去除溶质的两种方法，都需要高的超滤率来实现对流的清除作用。因此，置换液必须加到体外循环滤器之前或之后以恢复(置换)液体容量
和电解质。
ClinicalEvidence
临床证据
没有RCT显示持续肾替代治疗的患者生存率优于间断血液透析。在一项比较大的研究中，316个急性肾损伤患者被随机分到间断血液透析组或持续肾替代治疗组，组的院内死亡率分别为62.5%和58.1%（P=0.43）。在另外一项实验中，360个急性肾损伤患者被随机分到间断血液透析组或持续肾替代治疗组，在60天里，两组的死亡率分别为31.5%和32.6%（P=0.98）。 Cochrane 协作组织完成了一项对15个随机对照实验的荟萃分析，该分析总共包含了1550个急性肾损伤的危重病人，并最终得出结论，，持续肾替代治疗和间断血液透析在以下几个方面没有显著差异院内死亡率（相对危险度，1.01；95%的置信区间，0.92:1.12），ICU死亡率（相对危险度，1.06；95%的置信区间，0.90:1.26），没有行肾脏替代治疗的存活数（相对危险度，0.99；95%的置信区间，0.92:1.07）。
持续肾替代治疗有优势，并影响着它的使用，尽管没有证据显示其对生存获益的证据。在Cochrane荟萃分析中，接收持续肾替代治疗的病人的平均动脉压要显著高于接收间断血液透析的病人。间断血液透析的液体快速清除可以引起透析性低血压，潜在的增加了肾再损伤的风险。间断血液透析和液体正平衡相关，而考虑到不影响液体平衡的适量营养，持续肾替代治疗拥有更好的液体容量控制。
ClinicalUse
临床应用
目前，没有关于开始使用肾替代治疗时机的共识，因此，临床出现了各种不同情况。对于高钾血症，严重代谢性酸中毒，容量超负荷，明显的尿毒症症状，药物中毒作为开始肾替代治疗的指征，目前没有很大的分歧（表2）。尽管，观察性研究提示对于急性肾损伤病人早起开始肾替代治疗与良好的预后有相关性。这些研究有一定的局限性，仍需要通过有足够说服力的、前瞻性的、随机实验进一步来证实。然而，临床医生在考虑到患者所有的临床表现和各种因素，包括患者的年龄、疾病的严重性、其它脏器功能障碍和肾功能不全的程度（进展的氮质血症和持续少尿）后，经常在急性肾损伤病人出现明显的并发症之前就已经开始肾替代治疗。
与间断血液透析一样，持续肾替代治疗的具体作用没有很明确的解释。然而，更多的人倾向性地认为持续的肾替代治疗对急性肾损伤伴血流动力学不稳定、液体超负荷、分解代谢、或败血症的患者是可以使用的。对于任何已经达到血液透析标准而因血流动力学不稳定而不能进行血液透析的患者，持续肾替代治疗是可以应用的。
正像前面所阐述的，一个大口径的双腔导管主要用于持续肾替代治疗。首选的导管置入点是右颈内静脉。导管需要在严格遵守感染控制标准的前提下，在超声引导下置入。隧道式导管的应用满足了需要较长时间进行肾替代治疗病人的需要，和非隧道式导管相比，降低了感染和血栓的发生率。
当前没有足够的数据证实何种形式的肾脏替代治疗优于其他的。在持续静脉-静脉血液透析（CVVHD）中，溶质的清除率（通过弥散）与溶质的分子量成反比，因此，较大分子量的溶质不能得到有效清除。相比之下，持续静脉血液滤过(CVVH)，溶质的清除率（通过对流）主要取决于滤过膜孔隙的大小。因此，更多的临床医生偏向于持续静脉血液滤过CVVH（或持续静脉血液透析滤过,CVVHDF），他们认为对流能更有效的减少全身炎症反应综合征的效应，通过去除细胞因子，因为这些细胞因子大部分属于中等分子量水平。然而，很多的RCT显示，持续静脉血液滤过(CVVH)对细胞因子的血浆浓度或预后的改善，在临床上没有显著差异和持续的作用。因此，具体方法的选择主要靠习惯性的经验和偏好。
持续肾替代治疗选择的溶液要能够恢复酸碱平衡和生理性的电解质浓度。透析液和置换液的组成差别很小，包括许多的商业化的透析液但作为适应症以外(无标签)用途置换液进行使用。通常，置换液和透析液需要包含葡萄糖和生理范围内的电解质类（一般包括钠，钾，钙和镁），电解质需要根据具体的临床情况加以调节（例如：严重高钾血症的病人最初需要钾浓度为0-2mmol/L的溶液直到高钾血症被纠正）。此外，肾替代治疗溶液由于碳酸氢盐在滤器的丢失，所以需要有缓冲阴离子。尽管醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和碳酸氢盐都可以作为缓冲阴离子，但是碳酸氢盐是当前最佳的选择。
持续肾替代治疗的小溶质清除是流出液(废液)的一种功能（流出液包含持续静脉血液滤过的超滤液，持续静脉血液透析消耗的透析液，和持续静脉血液滤过透析的超滤液和透析液）。因此，废液一般作为肾替代治疗管理检测调节的一种方式。以ml/Kg.h 记为流出速率。研究指出废液的流速至少为20-25ml/Kg.h才能保证溶质的清除。然而，随着时间的进行，血液凝固和蛋白沉积在滤器的薄膜上会降低实际的溶质清除率。
美国的一项回顾性研究显示由于循环回路的延误，只有68%的患者能达到预定的肾替代治疗剂量。循环回路延误的时间最常见的就是回路血液的凝固。持续肾替代治疗可以不需要抗凝，尤其是出血风险增加的病人，然而这种方法，完成率低。肝素是最常用的抗凝剂，由于与肝素相关的出血风险以及肝素引起的血小板减低，因此，局部柠檬酸盐抗凝的使用正在增加。
血液凝固可以通过治疗的技术因素加以促进和预防。例如，在持续静脉血液滤过时，在滤器前用置换液稀释血液(前稀释)，这样可以减少血液凝固，反之，在滤器之后用置换液浓缩血液和增加血液凝固(后稀释)。另外一种选择就是用更高的流速。过去100-150ml/min的血流速很常用，然而现在很多临床医师用200-250ml/min的血流速降低血栓形成的发生。
开始肾替代治疗的处方指令必须包括治疗、血流速、置换液的类型和速率(CVVH\CVVHDF)、透析液的类型和速率（CVVHD\CVVHDF），抗凝的类型和剂量（如果使用的情况下），根据患者的容量状况制定的液体净平衡目标。一旦指令确定，血管通路建立，透析室的护士或ICU的护士就要把循环通路装配完成并准备好。大部分医生检测电解质和酸碱状态每6-8小时，如果患者的状态维持稳定，电解质只有微小的波动，电解质的检测可以减少为每12小时，这主要取决于治疗的方式，溶液和抗凝。
一旦肾功能恢复被证实，持续肾替代治疗可以中断；或者由于患者的临床情况，改为另外一种肾替代治疗方式，这时肾替代治疗也要中断。例如，如果患者停止升压药物，需要活动，或者是转出ICU，此时换成间断血液透析就是比较合适的。评估患者的肾功能恢复情况主要看患者临床表现的改善和尿量的增加。
持续肾替代治疗的花费包括肾替代治疗的设备，滤器和管道，置换液和透析液，抗凝，员工时间的花费。加拿大的一项研究显示，每天费用在498-731加元之间（加拿大货币），取决于治疗的方式和抗凝剂的使用。通过对梅奥诊所的一项分析显示，每位患者平均住院时间17天的情况下，持续肾替代治疗的平均费为8052美元。
AdverseEffects
不良反应
常见血管通路相关的并发症是感染和血管损伤，有报道称其发生率为5-19%，并与穿刺部位相关。在报道里面，动脉穿刺、血肿、血胸和气胸是最常见的并发症。动静脉瘘、微动脉瘤、血栓形成、心包填塞、腹膜后出血同样也有发生。
在治疗期间，机器完成的精确监测，患者的电解质和血流动力学是对于预防并发症而言是必需的。常见的问题包括低血压、心律失常、液体平衡、电解质紊乱养分丢失、低温和由于抗凝而引起的出血并发症。持续肾替代治疗可以导致临床上严重的低钾血症和低磷血症，如果没有纠正，将会导致严重的后果。低温可以通过血液和液体的加温得到缓解。
另外一个严重的问题就是药物剂量不足。没有数据明确的数据显示在肾替代治疗期间许多药物的合适剂量，最主要的聚焦点就是抗生素。抗生素剂量不足将会导致败血症治疗的不足，剂量过大将会导致系统暴露和毒性反应。为了确保有效性和预防毒性，高度推荐进行药物剂量监测。
Areas of Uncertainty
不确定因素
持续肾替代治疗的不确定因素包括适当的指征，治疗的时期，治疗的合适方法，对流比弥散的优势，最安全和最有效的抗凝剂和最合适的剂量。持续肾替代治疗对于肾功能恢复的潜在影响和长期透析的需要不明确。最后，我们已经提及，对于许多药物的合适剂量，尤其是抗生素，缺乏数据。
Guidelines
指导原则
对于持续肾替代治疗指征、时机和技术因素的综合指导原则近期被KDIGO急性肾损伤工作组织发表。KDIGO文件时基于相关实验的系统综述和2011年2月份最佳适用的信息。一些对于急性肾损伤肾替代治疗主要的推荐都列在了表3中。临床实践指导原则也由美国的胸科协会完成。这些指导原则讨论了需要肾替代治疗的一般护理。他们推荐严重间断血流动力学不稳定，持续进展的代谢性酸中毒和需要大量清除液体的病人行持续肾替代治疗。
Recommendations
推荐信
扉页描述的患者是肾替代治疗比较合适的人选。他正在接受机械通气，需要一个很高的吸氧浓度。他的尿量正在减少，代谢性酸中毒并需要用碳酸氢盐治疗，和高钾血症。他容量超负荷，需要血管加压药来维持血流动力学的稳定。他严重进展的横纹肌溶解将会导致电解质异常，如高钾血症、高磷血症，这通过持续的治疗将会比间断的治疗要控制的好。此外，持续性的肾替代治疗将会提供稳定的酸碱、溶质和容量控制而不会影响血流动力学状态。
在右颈内静脉置入双腔12F静脉导管后，我就进行了持续静脉血液透析滤过，200ml/min的血液流速，没有休克和肝功能不全的证据的前提下，使用生理溶液和局部柠檬酸盐抗凝。我将会设定废液的流速为2700ml/h（30ml/Kg.h）来确保20-25ml/Kg.h的剂量。我将会确保每6小时去检测患者的电解质、钙离子水平和酸碱状态以评估柠檬酸抗凝效果和患者人对治疗的反应。最终，我会调整被肾脏替代治疗去除的药物的用药剂量。一旦患者不再接受加压药，或者解决了横纹肌溶解并拔管，或两者都满足，但仍然没有肾功能恢复的迹象，我将采用间断血液透析治疗。
表3 AKI患者CRRT精选推荐意见摘要
Initiation of renal-replacement therapy: Renal-replacement therapy should be initiated in patients with lifethreatening changes in fluid, electrolyte, and acid– base balance. The broader clinical context and the presence of conditions that can be modified with renal- replacement therapy, along with trends of laboratory tests, should be considered in making decisions about initiation of therapy.
开始时机：RRT应在出现以下危及生命情况的时候进行，包括容量、电解质、酸碱平衡。其他临床情况及指征，可根据实验室结果，决定是否启动RRT治疗
Type of renal-replacement therapy: Continuous renalreplacement therapy, rather than intermittent hemodialysis, should be used in patients with hemodynamic instability.
治疗方式：CRRT，比间歇血液透析，更适合血流动力学不稳定的患者
Vascular access: An uncuffed, nontunneled dialysis catheter, rather than a tunneled catheter, should be used at the initiation of continuous renal-replacement therapy. The right jugular vein is the preferred choice for insertion of a catheter. The second choice is the femoral vein, and the last choice is the subclavian vein. Ultrasonographic guidance is recommended.
血管通路：在连续性肾脏替代治疗的开始时应使用无囊式、非隧道式而不是隧道式透析导管。首选右颈静脉，第二个选择是股静脉，和最后的选择是锁骨下静脉。建议超声引导下穿刺。
Anticoagulation: In patients undergoing continuous renal-replacement therapy who do not have an increased risk of bleeding or impaired coagulation and who are not already receiving effective systemic anticoagulation, regional citrate anticoagulation, rather than heparin, should be used. In patients in whom citrate is contraindicated, unfractionated or lowmolecular- weight heparin is preferred.
抗凝治疗：存在出血高风险、凝血机制障碍和不能进行有效全身抗凝治疗的CRRT患者，应选择局部枸橼酸抗凝治疗，而不是肝素。存在柠檬酸禁忌着，普通肝素或低分子肝素是首选。
Dose: An effluent flow rate of 20 to 25 ml/kg/hr is recommend ed for continuous renal-replacement therapy in patients wit h acute kidney injury. Frequent assessment of the actual de livered dose is needed to adjust the prescription.
剂量：推荐AKI患者的CRRT治疗剂量为：20 ～25 ml/kg/hr的废液流速。必须频繁的评估废液的实际排出流速以调整治疗。
附：
1.马方综合征亦称为先天性中胚层发育不良、Marchesani综合征、蜘蛛指征、肢体细长症。主要表现为周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常，是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病。
2.胸主动脉分型：Stanford分型将主动脉夹层分为A、B两型，分型的依据是是否累及升主动脉（B型——主动脉夹层涉及降主动脉和/或延伸至腹主动脉，但不累及升主动脉和主动脉弓）
