为什么女性一过35岁生育能力会下降？新研究又发现一重要因素

上图为本研究中所使用的人卵母细胞：左侧为未成熟的（GV期）卵母细胞，右侧为成熟的（MII中期）卵母细胞

近几十年来，女性生育第一胎的年龄已显著增长。辅助生殖技术在35岁以上女性中也越发应用广泛。因为，超过这一年龄后，女性的自然生育能力会明显下降。其原因是由于卵母细胞的耗尽及其质量降低，从而导致非整倍体的发生率增加，降低了胚胎发育率和增加妊娠丢失。

北京时间4月29日，发表在《Aging Cell》上的一项最新研究中，来自西班牙巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心（CRG）领导的研究团队发现，年龄还可能会通过破坏RNA分子的水平来影响女性的生育能力，而RNA分子在人卵细胞的最后成熟阶段改变参与关键生物途径基因的功能。

卵母细胞（oocyte）是在卵子发生过程中进行减数分裂的卵原细胞。分为初级卵母细胞、次级卵母细胞和成熟的卵母细胞，它们分别是经过一次、两次和三次减数分裂的产物。女婴在出生时两个卵巢中的初级卵母细胞达到约200万个，这是她们一生中所有的卵母细胞，并随着年龄增长而逐渐减少。

在这项研究中，研究人员调查了与卵母细胞衰老相关的转录组的变化，以了解哪些基因的活性受到年龄的影响。他们利用单细胞测序技术分析了37名18至43岁捐赠者的72个卵母细胞的转录组。

结果显示，随着年龄增长，参与染色体分离和RNA加工的基因转录本数量逐渐增加，而与线粒体代谢相关的转录本数量则逐渐减少。

研究人员发现，卵母细胞成熟阶段是转录组变异的主要驱动力。在生长过程中，卵母细胞具有转录活性，一旦它们到达其生长发育的最后阶段就变得无转录活性，从而完成其核成熟使命。

在未成熟的卵细胞中，转录组受年龄的影响较小。研究人员认为，这些发现表明，年龄可能影响卵母细胞处理基因产物的能力，这些基因产物对卵母细胞发育的最后一步至关重要。

该研究通讯作者、CRG主任Bernhard Payer教授说：“我们的研究表明，卵母细胞成熟的最后一步本身可能会受到年龄的负面影响，这对生育能力来说至关重要，因为它提供了早期胚胎正常发育和生存所需的物质。但我们不知道的是，这些变化中哪些只是衰老过程的结果，哪些可能直接导致卵母细胞的质量随年龄增长而下降。”

研究人员通过进一步的分析揭示了一些潜在的主要调节基因，它们也受到了年龄的影响。研究人员表示，未来的工作将检测这些基因是否在卵母细胞老化中发挥关键作用。

研究人员还利用捐赠者的身高和体重信息来评估身体质量指数（BMI）对转录组的影响。样本中包括来自大多数处于正常BMI（18.8-24.9）和超重（BMI=25-30）范围内女性的卵母细胞，还有1名体重过轻的女性（BMI=17]和1名肥胖女性（BMI=32）。与年龄因素一样，研究人员将BMI视为一个连续变量，并查看BMI与窦卵泡计数（AFC）以及BMI和基因表达之间的相关性。结果显示，与年龄不同，BMI异常主要影响未成熟卵母细胞的转录组。这一发现表明，由年龄引发的生育能力下降可能与由BMI异常导致的生育能力下降具有不同的机制。

研究人员表示，虽然还需要更深入的研究，但这项发现将有助于未来开发新的诊断工具，以更好地评估生殖医学中的卵母细胞质量，以及潜在的药物疗法，以调节受影响的生物途径，使衰老的卵母细胞恢复活力。