揭秘“氧感知”有望抗癌

            ■解放日报记者 黄杨子
   

   昨天，在第二届世界顶尖科学家论坛主旨演讲上，第3次造访中国的2019年诺贝尔生理学或医学奖得主格雷格·塞门扎为在场听众介绍了今年摘得诺奖桂冠的成果——“发现细胞如何感知和适应氧气供应”。

   氧气是大多生化代谢途径的电子受体，科学界对氧感应和氧稳态调控的研究开始于促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）。当氧气缺乏时，肾脏分泌EPO刺激骨髓生成新的红细胞。为此，该研究也为临床上关于慢性贫血等疾病的治疗引入了新理念，也启发了研究者将肾性贫血治疗作为HIF临床应用研究的重要突破方向。

   上世纪90年代起，塞门扎和今年的另一位获奖者拉特克利夫率先研究缺氧如何会产生EPO（促红细胞生成素），结果发现了转录增强因子HIF。“HIF非但可以随着氧浓度的改变，发生相应改变，还可以控制EPO的表达水平。”1995年，塞门扎团队纯化HIF后，发现了基因里包含两个蛋白——HIF-1α、HIF-1β，并证实了HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。因这一发现，塞门扎和拉特克利夫，以及同样研究这一领域的威廉·凯林于2016年荣获素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖，当年专家组一致评价：机体低氧状态与肿瘤、心肌梗死、中风等发生均有关系，这也为未来治疗上述疾病带来曙光。

   塞门扎说，在后续研究中发现，在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因。“有趣的是，这些基因都不负责生产促红细胞生成素。这些结果表明，缺氧引起的红细胞生成，背后有着更为复杂的原因。”而在后续阐明的调控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，调控了包括VEGF（能促进血管生成）的诸多关键基因。因此他解释，通过揭示生物氧气感知通路，不仅在基础科学上有其价值，还有望带来创新的疗法。“比如能通过调控HIF-1通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血；而干扰HIF-1的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。”

   更为重要的是，由于肿瘤的生成离不开新生血管，如果能降解HIF-1α或相关蛋白（如HIF-2α），就有望对抗恶性肿瘤。目前，已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。“已有在动物模型上试验的新药证明，该疗法或对原发性三阴性乳腺癌的治疗有帮助。”塞门扎透露。

   “癌症将来能被治愈吗？”在刚刚抵沪接受媒体采访时，塞门扎表示，这是科学家们努力的方向，但需要因“癌”而异。有些癌症人类已能很好应对，也有未解难题。“我们希望每一位癌症患者能得到个性化的有效治疗，而这是极大的挑战。”关于“人类未来会不会越来越长寿”，他也给出了肯定的回答，“但不确定性，正是做科研激动人心的地方，我们永远不知道，某一项研究会带我们去向何方。有时候从这里开始，却会在未知的那里得出某个结论。”