作者：Schmidt Dieter，Schachter Steven C， 洪月慧(译者) ，王全(译者)， 李亦(译者)， 林楠(译者)， 姚远(译者)， 卢强(审校者)
新发癫痫的药物耐受性及安全性
在新发癫痫治疗中，由于许多一线抗癫痫药物治疗效果相似，所以在选择治疗方案时，比较药物的耐受性和安全性更有意义。
图6总结了目前可用的抗癫痫药物的主要耐受性和安全性问题。对比单药治疗耐受性的循证医学证据只有短期的随机对照试验，这些试验表明，对比新药（如左乙拉西坦、唑尼沙胺）与卡马西平时，其副作用出现率相似33,48。在SANAD试验中，约50%患者报告因使用卡马西平、丙戊酸/丙戊酸钠而出现至少一项不良反应，而使用拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯等新药的患者也有同样比例的报告5,6。因此没有可靠证据表明新药较老药具有更好的耐受性5,6,49,50。安全性方面，目前市场上致畸作用最显著的为丙戊酸/丙戊酸钠51,52，而加巴喷丁和左乙拉西坦等新药的皮肤过敏反应更少见或未报道，无肝酶诱导或抑制作用。
从药物遗传学方面考虑，可以帮助我们选择特定的抗癫痫药物53。服用卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英钠，并携带HLA-B*15：02等位基因的亚裔患者，Stevens-Johnson综合征或者中毒性表皮坏死松解的发生率明显升高54。药物分析发现，发生卡马西平相关Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解的患者中，HLA-B*15：02基因携带率明显高于卡马西平耐受者（92.3%比11.9%，P0.005；似然比89.2，19.2~413.8）。苯妥英钠相关的Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解与苯妥英钠耐受的患者也有相似的情况（46.7%比20.0%，P=0.045；3.50，1.10~11.18）55。鉴于此，建议在给中国或东南亚裔患者开具上述药物前予以基因筛查56。
传统的抗癫痫药物可与其他药物发生相互作用，降低其疗效，也包括与其他抗癫痫药物联合使用时；非肝酶诱导剂的新型抗癫痫药，如加巴喷丁、拉莫三嗪和左乙拉西坦则不会出现上述情况（图7）。
最近的一篇综述列举了抗癫痫药物的长期酶诱导作用可能导致的副作用60。当使用或停止服用酶诱导剂时，药代动力学的相互作用会改变抗癫痫药或其他药物的血药浓度，很可能会影响其有效性或副作用60。患者只要继续服用酶诱导剂，其诱导作用就将持续，而且会影响此后的药物使用。因此，抗癫痫药物的酶诱导作用会影响患者的整体健康状态。
对于新诊断的癫痫，当有多种同样有效的非肝酶诱导剂可供选择时，酶诱导性抗癫痫药是否仍应作为一线治疗需要进一步讨论和研究。某些情况下需要患者改用非酶诱导剂。例如，患者需要抗癌药治疗，或是因其他危及生命的疾病，需要使用的药物会被当前抗癫痫药所诱导。
采用酶诱导剂治疗的癫痫患者应常规筛查相关的长期合并症，如骨质疏松和性功能障碍。患者的护理人员应被告知可能的有害的药物相互作用。为了避免这些相互作用而更改为非酶诱导剂应谨慎，尤其是在癫痫没有被完全控制的情况下。对于无发作的患者，由于缺少对比两者癫痫控制效果的数据，更换药物需认真权衡利弊。无论何种情况，均应向患者及家属交待两种方案的利弊60。
最后，患者可能会服用非处方的膳食补充剂或中草药制剂，其中也有部分会与抗癫痫药相互作用，比如，银杏叶、金丝桃可与经肝代谢的抗癫痫药相互作用61。
用药方案优化
医源性过度治疗是导致抗癫痫药耐受性差的首要原因。这种情况可以由非必要性超推荐剂量用药引起（图5），或由其他药物的药代动力学或药理影响引起（包括开具不当的药物）62。出现的副作用、患者对可能副作用和安全问题的担心可能会降低对医嘱剂量的依从性。依从性差反过来可能会降低治疗效果，并有可能产生致命后果63，或者因为没有对副作用产生耐受，反而导致副作用加重或延长64。
部分抗癫痫药（图5）可进行目标血清浓度检测，但更多地用于检测患者临床病程和治疗依从性，而非优化剂量和给药方案26。由于苯妥英钠的药代动力学为非线性变化，尤其在血药浓度大于20 mg/L时，因此强烈推荐血药浓度监测。除了苯妥英钠，其他药物的血药浓度监测仅用于确认是否未遵嘱用药、评估无法解释的毒性反应，或是癫痫发作控制欠佳时26,65。虽然治疗性的药物监测很可能会提高治疗的收益/风险比65，但有很多实际操作中的限制，比如副作用或癫痫发作有延迟出现的可能，或者从家到采血机构需要时间，以致采血时间点受到限制等。此外，还需要进一步的研究以明确孕期药物监测是否对提高癫痫控制有作用，并确定对胎儿安全的血清药物浓度66。
难治性癫痫
在癫痫的日常管理中，难治性癫痫是一个最重要的不足之处11，它挑战了我们对难治性癫痫的机制以及如何克服或避免发生难治性癫痫的认识（图8）。
任何患者经至少两种抗癫痫药物足量治疗的情况下，仍不能持续发作缓解，即符合难治性癫痫的ILAE标准68。除此之外，还有很多针对不同目的的定义7,26,69。如果经过治疗，癫痫发作无论由于何种原因不能缓解12个月，也可被定义为难治性癫痫。这个定义基于一项有影响力的院内观察性研究，目前在美国正逐渐被接受。根据这个定义，36%新诊断癫痫的患者为难治性7。但如果只将接受合适治疗（包括手术）后仍有频发严重发作作为标准，则只有5%~10%新诊断的患者符合难治性癫痫70。完全难治性癫痫的诊断要满足至少使用过6种抗癫痫药物仍不能控制发作，因为约17%的患者即使之前已使用过2~5种药物，再加用另一种药物后仍可达到无发作32,71,72。这些数据表明，即使对于使用过多种抗癫痫药物仍有发作的患者，临床医生也不能随意放弃。
目前对耐药性癫痫的机制仍了解得不充分（图9）8,73,74。现有的观点包括转运假说、靶点假说、网络假说、基因变异假说，以及内源性严重性假说8,75。但没有一个假说能够充分解释癫痫患者为何发生耐药性，因此还需要研究新的更有力的解释。有趣的是，抑郁症病史和治疗前癫痫频发与耐药性相关76,77。这方面的研究及其他观察性研究表明，疾病严重性、精神并发症和耐药性癫痫可能有共同的神经生物学基础，但这一假说还需更多的研究支持67。
图9 抗发作药物及抗癫痫形成药物开发的新靶点。本图获得允许修改自Nature Reviews9。GABAA=γ-氨基丁酸A型; NKCC1=布美他尼敏感钠-（钾）-氯离子转运蛋白1; MHC=主要组织相容性复合物; NRF2=核因子相关E2因子2; NRSF=神经元限制性沉默因子;TGFβ=转化生长因子β; VLA4=迟发型抗原4(α4β1整合素)；mTOR=磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
近期对癫痫形成及发病机制认识的进展，让我们能够把研究重点转移到利用癫痫形成及难治性癫痫的动物模型做靶点相关的治疗研究。系统生物学方法是靶点研究的有效方法。它采用新型高通量技术，使用功能基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学的方法，分析大量、多种分子，从而由多种互不相同的假说中找到正确的致病通路，进而有助于确定选择哪些靶点78。借助动物模型或人类的癫痫脑组织的分子表达谱，也有望识别癫痫形成及发病的新的药物靶点，并且有可能发现导致癫痫的共同终末通路上的基因78。最近发现的几条可能的致病途径和药物靶点均支持这一观点，其中尤其受关注的靶点见图10。更多有关靶点的讨论可见于其他研究9。
没有I类证据表明任何上市的抗癫痫药物对难治性癫痫具有优于其他药物的疗效11。另外，也没有证据表明新型抗癫痫药能显著降低难治性比例11。加上第二种抗癫痫药的作用仅稍优于安慰剂。最近一篇荟萃（meta）分析汇总了11 106例难治性癫痫患者的54个随机对照临床试验，相比安慰剂组，添加新抗癫痫药后癫痫的缓解率只升高6%，发作频率下降50%的概率只升高21%79，这说明需要更好的策略来寻找更有效的控制难治性癫痫的抗发作药物。
第一种药物控制癫痫发作失败与难治性癫痫
对于第一种药物无法控制癫痫发作的患者，有以下两种选择：更换另一种单药治疗（替代），或联合治疗（添加），后者指在现有单药上添加第二种药物26,80。没有随机临床研究提供哪种方案更优的证据81,82。当第一种药物存在严重特应性副作用时应采用替代方案，但其他时候大部分临床医生更倾向逐渐加量的添加治疗，主要是因为后者能避免基线药物停用后的反弹性发作26。此外，新一代的非酶诱导药物作为添加治疗更容易起效和维持60。
对于临床病程符合耐药性癫痫定义的患者68，相对短期的随机对照临床试验表明，加用的药物越多，发作缓解的可能性越小，特别是从服用1种药物到3种药物时，以及有局部病灶的癫痫患者32。在一处癫痫门诊开展的有代表性的观察性研究中，单药控制的无发作率为61.8%，如第一种药物无效，无发作率下降至41.7%71。在第一种药物无效的患者中，因缺乏疗效而治疗失败的患者其后续无发作比例为11%，远小于因无法耐受副作用或特应性反应而治疗失败的患者（无发作比例分别为41%和55%）7。令人欣慰的是，一项随访40年的纵向观察研究发现，在尝试2种药物仍不能控制癫痫发作的患者中，接近4/5最终至少长达1年无发作，其中半数患者长达5年无发作83。这项研究中，病因为特发性或隐源性是达到无发作的唯一有显著性意义的预测指标。
未完待续...
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