心脏血管星期一 CARDIOLOGY MONDAY
EPISODE 121
Circulation 冠脉介入术后房颤患者抗栓治疗的风险/效益权衡
Circulation 心脏移植术后冠脉病变的特点和预测因子
JAMA 流感疫苗对心血管病高风险患者死亡率或心肺原因住院的影响
Nature 张力的异质性决定了心肌的形态
Circulation 重症COVID-19心肌损伤
房颤
心房颤动（Atrial Fribrillation）是最常见的心律失常，最常见的病因为高血压、冠心病和心脏瓣膜病；也可以继发于心脏外科手术、心包炎、心肌梗死、甲亢、肺栓塞、肺部疾病等。房颤可分为瓣膜性房颤和非瓣膜性房颤；2014年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律协会将房颤分为4类：阵发性房颤（发作7天内自行/经干预终止）、持续性房颤（发作7天内不能自行终止）、长期持续性房颤（持续超过12个月）、永久性房颤（房颤持续且患者和医生共同决定不再继续控制心律治疗）。脑栓塞是房颤最常见、最严重的并发症。
去年12月，我们曾经聊过房颤药物治疗的最新文献，欢迎重复收听《第21期 心脏血管星期一》；今年2月的《第71期 心脏血管星期一》节目中，我们还聊过房颤的导管消融术相关文献呢，欢迎点击链接重复收听。
《RATE-AF研究：地高辛与比索洛尔对房颤患者心率控制对患者生活质量的影响》JAMA，2020年12月 (1)
永久性房颤患者，特别是合并心衰时，心率控制疗法的选择尚无明确的证据。这项随机、开放标签的、临床研究旨在比较低剂量地高辛和β受体阻滞剂比索洛尔控制心衰患者房颤心率的安全性和有效性。研究共招募了160例、≥60岁的、永久性房颤、纽约心功能分级≥2级的患者。随机给予地高辛62.5-250μg qd、或比索洛尔1.25~15mg qd。患者平均年龄76岁，46%女性，基线心率100bpm。
随访6个月，两组之间健康调查评价的生活质量没有显著差异（SF-36PCS评分 31.9 vs 29.7），静息心率也没有差异（76.9bpm vs 74.8bpm）。随访12个月，与比索洛尔相比，地高辛与20项次要终点中的8项改善相关，包括纽约心功能分级和NT-proBNP水平，两组的心率降幅相似，地高辛的不良反应较少。
结论：与比索洛尔相比，接受低剂量地高辛治疗的永久性房颤合并心衰患者中，6个月的生活质量无统计学显著差异。
《AUGUSTUS研究：合并急性冠脉综合征或冠脉介入术后的、房颤患者抗血栓治疗的风险/效益权衡》Circulation，2020年4月 (2)
在AUGUSTUS随机对照试验中，研究者将4,614例近期患急性冠脉综合征（ACS）或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的心房颤动患者随机分组，两组分别在ACS/PCI后14天内接受标准剂量的阿哌沙班或维生素K拮抗剂（VKA）治疗。此外，所有患者均接受P2Y12拮抗剂治疗，并被随机分配接受阿司匹林或安慰剂治疗。在对这些试验数据进行的二次分析中，研究者根据0天至30天和30天至6个月两个时间段对结局进行了分层。终点包括三项复合出血结局和三项复合缺血结局；根据复合结局涵盖的指标，出血结局和缺血结局均被分类为重度、中等和轻度 。
在两个时间段内，阿哌沙班组的出血和缺血结局风险均低于或类似于VKA组。在阿司匹林与安慰剂的比较中，阿司匹林组在两个时间段的出血结局风险均高于安慰剂组。阿司匹林在减少重度缺血事件结局方面有益，但仅见于0天至30天这一时间段。
结论：阿哌沙班联用P2Y12拮抗剂（不联用阿司匹林）获得了最佳结果。
《Framingham队列研究：45年房颤相关死亡率的趋势》British Medical Journal，2020年8月 (3)
研究的目的是评估新诊断的房颤与死亡之间的相关性的时间趋势。研究利用1972-85年、1986-2000年和2001-15年的Framingham心脏研究队列的参与者资料进行了回顾性分析。第1时间段选取5671人，第2时间段选取6177人，第3时间段选取6174人。
房颤患者，与没有房颤的参与者相比，全因死亡风险在第1时间段为1.9、在第2时间段为1.4、在第3时间段为1.7（p=0.7）。房颤诊断后10年，平均生存时间在第1时间段下降了2.9年，在第2时间段下降了2.1年，在第3时间段下降了2.0年（p=0.03）。
结论：没有证据表明心房颤动和全因死亡率之间的危险比有时间趋势。房颤平均寿命减少有显著改善，但与没有房颤的个体相比仍有两年的差距。
《回顾性研究：将急性“不稳定”房颤复律可否改善血流动力学》American Journal of Emergency Medicine，2020年2月 (4)
目前普遍认为有血流动力学障碍的房颤患者应立即接受复律，但缺少支持这一做法的数据。为了检验危重患者房颤复律与血流动力学应答之间的关系，研究者回顾性分析了需要正性肌力药或大剂量去甲肾上腺素治疗、并接受电复律的患者的结局。
在接受复律的144例患者中，42例因复律不成功而被排除，另外36例因血流动力学不稳定而被排除，因此剩余66例患者。基线去甲肾上腺素剂量为0.19μg/(kg·min)，67%的患者在接受正性肌力药。从房颤发作至复律的平均时间约为3小时。在复律后6小时，50%患者的血流动力学改善。复律后，去甲肾上腺素平均剂量暂时提高至0.20μg/(kg·min)，但6小时已降低至0.17 μg/(kg·min)。在复律后6小时，有51%的患者出现房颤复发。
结论：一半的患者未能在复律后6小时内达到稳定；房颤复发的情况常见。因此对于危重患者而言，治疗基础疾病比试图将房颤复律更为重要；此外对心律的控制效果难以持久，即使是在复律成功之后仍会复发。实际应用时，将血流动力学不稳定房颤复律仍然是合理选择，但该方案无法治好患者。
《PRAGUE-17研究：房颤患者中左心耳封闭与口服抗凝药的比较》Journal of American College of Cardiology，2020年6月 (5)
经皮左心耳封堵术在预防房颤相关的卒中方面，并不逊于华法令。然而，新型的口服抗凝药比华法林更安全，那么左心耳封堵术和新型口服抗凝药在卒中高危或出血高危的患者中哪一个更好呢？PRAGUE-17是一项多中心、随机、非劣等试验。入选非瓣膜性房颤的患者、合并出血或栓塞高危评分、随机接受左心耳封堵术或口服抗凝药物治疗，其中要求栓塞高风险（CHA2DS2-VASc评分≥3分）且出血高风险（HAS-BLED评分≥2分）。
19.9个月的随访后，主要事件发生率分别为10.99%和13.42%（p = 0.004），包括卒中、TIA发作、系统性栓塞、心血管死亡、大出血等。下列事件的组间发生率无差异：卒中/TIA、大出血、心血管死亡。其中有4.5%患者出现左心耳封堵术的相关并发症。
结论：在卒中高危和出血高危的患者中，左心耳封堵术在预防栓塞和出血方面，不比口服抗凝药差。
心脏移植
最佳药物治疗后仍存在症状的终末期心力衰竭患者，心脏移植是首选治疗。非缺血性心肌病和冠心病是导致心脏移植的主要原因，但复杂先天性心脏病、限制性心肌病、肥厚型心肌病需要心脏移植的患者也越来越多。心脏移植术后最常见的问题包括同种异体移植物急性排斥反应、同种异体移植物血管病等。
心脏移植术后需要长期服用免疫抑制剂，原则是在植入早期3～6个月给予较强的免疫抑制方案，此后第1年中逐渐减弱，尽量小剂量联用多种毒性无重叠的药物，避免过度免疫抑制。常用药物包括：IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗/basiliximab、抗人胸腺细胞多克隆抗体/ATGAM、靶向CD52单抗阿仑单抗/alemtuzumab、钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司/FK506、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯/MMF、麦考酚钠/EC-MPS、霉酚酸/MPA、西罗莫司/sirolimus、依维莫司/everolimus和糖皮质激素等。
《病例对照研究：心脏移植术后冠脉血管病变的特点和预测因子》Circulation, 2020年6月 (6)
心脏移植后同种异体心脏血管病变（cardialallograft vascular pathy，CAV）是心脏移植后患者死亡的主要原因，研究的目的是鉴别同种异体心脏血管病变的进化特征，并确定免疫和非免疫影响因素。文章作者纳入4个中心、1301例患者及4710例冠状动脉造影检查结果，随访6.6年。
研究人员观察到：（1）56.3%的患者1年后没有血管病变且随访中血管病变无进展；（2）7.6%的患者1年后没有血管病变但出现迟发性缓慢进展；（3）23%的患者1年后出现轻度病变但发展缓慢；（4）13.0%的患者1年内出现轻度血管病变且病变极速进展。心脏移植术后冠脉病变的早期独立预测因子包括：供体年龄，供体为男性，供体吸烟史，受体血脂异常，HLA-II类供体特异性抗体和急性细胞排斥。
结论：研究确定了4种同种异体心脏血管病变的临床类型，和独立预测因子，为心脏移植患者早期风险分层、监测和评估提供了基础。
《ISHLT登记研究：捐赠者甲状腺素治疗与心脏移植结局》Journal of Heart and Lung Transplant，2020年10月 (7)
心脏捐赠者甲状腺素补充治疗被广泛应用，有研究认为未接受甲状腺素补充则发生心脏移植后、移植物功能障碍的风险增加。该研究的目的评价2006～2016年、ISHLT登记队列中，心脏移植后早期移植物丢失与甲状腺素补充治疗是否相关。早期移植物丢失定义为移植后48小时内因移植物衰竭而死亡或再次移植。
研究共分析了23,002名成人心脏移植病例，15,821名心脏捐赠者接受了甲状腺素补充。多变量分析显示，捐赠者甲状腺素治疗与早期移植物丢失风险增加相关（风险比1.51，P< 0.001）；长期生存率相似。捐赠者接受了甲状腺素补充治疗的心脏移植病例，8年的血管病变发生率更低（风险比 0.90；P=0.003）。这些结果在倾向匹配分析中保持一致。
结论：心脏供体甲状腺素治疗与早期移植物丢失风险增加独立相关。这是由于同种异体移植供体的内在特性与甲状腺素有关，还是由于甲状腺素抑制作用的结果，这种作用是否可以通过给受体使用甲状腺素来减轻，还有待进一步研究。
《多胖才算太胖？捐赠者严重肥胖与心脏移植结局的关系》Circulation Heart Failure，2020年10月 (8)
该研究旨在调查BMI≥kg/m2、重度肥胖的捐赠者对心脏移植结局的影响。作者从2003～2017年，通过网络数据库评估了首次心脏单器官移植的26532例病例，分析了重度肥胖与短期结果和长期死亡率之间的关系。
其中939例（3.5%）的心脏供者BMI≥40kg/m2，比例随着时间的推移而上升（2003年2.2%，2017年5.3%）。重度肥胖捐赠者更有可能患有糖尿病（10.4% vs 3.1%，P<0.01）和高血压（33.3% vs 14.8%，P<0.01），约2/3的的捐赠者体重>受体体重的1.3倍。心脏移植的受者的短期结局相似，包括1年生存率（10.6% vs 10.7%）。但是重度肥胖捐赠者的心脏移植比例较低（19.5% vs 31.6%，P<0.01）。
结论：没有证据证明捐赠者重度肥胖与心脏移植不良预后有关。增加对肥胖捐赠者心脏的评估，可扩大捐赠者库。
《回顾性队列研究：心脏移植受者的妊娠结局》Journal of Heart and Lung Transplant，2021年1月 (9)
育龄女性心脏移植的比例正在增长，有关生育决定的咨询是十分重要的。该研究通过问卷调查、电话访谈和病历回顾的方法，收集1987～2016年间的心脏移植患者的妊娠信息。
共有91例患者报告了157例怀孕。怀孕时母亲的平均年龄为27岁。最常见的移植指征是先天性心脏病（22%）和病毒性心肌炎（18%）。移植至受孕的平均间隔为7年。几乎所有患者的免疫抑制都是以钙调磷酸酶抑制剂为基础的，20%在怀孕期间服用霉酚酸（MPA）。怀孕期间的并发症包括子痫前期（23%）和感染（14%）。有9%的孕妇和7%在产后3个月内出现排斥反应。69%活产，没有新生儿死亡。26%的妊娠发生流产，其中一半妊娠期服用了霉酚酸。妊娠后平均随访时间为8.9年。在最后一次随访中，30名患者在怀孕后6.2年左右死亡，平均死亡时间为9.4年。最常见的原因包括移植物血管病变和排斥反应。
结论：这是心脏移植患者怀孕报道最多的一个系列，并表明2/3的怀孕是成功的。霉酚酸暴露与致畸和流产的风险增加有关。妊娠前的咨询应包括霉酚酸暴露的风险、排斥反应、移植物功能障碍和产妇预计生存期等内容。
呼吸科&心脏科
《随机临床试验：高剂量三价与标准剂量四价流感疫苗对心血管病高风险患者死亡率或心肺原因住院的影响》JAMA，2021年1月 (10)
高剂量流感疫苗与流感发病风险降低有关。研究旨在评价大剂量三价流感疫苗与标准剂量四价流感疫苗是否能减少心血管病高危患者的全因死亡或心肺疾病住院率。这项国际多中心、双盲、主动比较、随机临床试验，纳入5260名参与者，这些参与者有心肌梗死或心衰住院的病史、且至少有1个额外危险因素。参与者被随机分配接受高剂量三价或标准剂量四价灭活流感疫苗，至少接种3个流行季。参与者平均年龄65岁、99.4%完成了研究。
高剂量三价疫苗组中，883人因心肺原因住院、92人死亡；标准剂量四价疫苗组，分别为846例心肺原因住院、78例死亡，无统计学差异。在高剂量组和标准剂量组中，疫苗相关不良反应发生率分别为40.5%和34.4%。
结论：在心血管疾病高风险人群中，与标准四价流感灭活疫苗相比，高剂量三价流感灭活疫苗并没有显著降低全因死亡率或心肺疾病住院率。在这一人群中仍强烈建议接种流感疫苗。
张力的异质性决定了心肌的形态
《基础研究：张力的异质性决定了心肌的形态》Nature，2020年11月 (11)
细胞的复杂形态如何出现，如何相互反馈以塑造功能器官，目前尚不清楚。发育中的心肌细胞从简单的上皮细胞转变为复杂的组织，其中包括了外层致密层和内部小梁层。这一过程的缺陷，即所谓的心肌小梁化，会导致心肌病和胚胎死亡。来自德国巴德瑙海姆的研究人员发现，局部张力的异质性能驱动斑马鱼的肌小梁的形成。
在组织层面上，增殖诱导的细胞层面上的细胞拥挤，导致致密层心肌细胞间的张力异质性，促使具有较高收缩性的心肌细胞分层、并定植在肌小梁层面。在实验中，心肌细胞致密层内的细胞拥挤增加了分层，而减少细胞拥挤则减少了细胞分层。缺乏关键的上游信号的情况下，如Nrg-Erbb2或血流，诱导肌球蛋白收缩可以挽救心肌细胞分层。此外，Notch信号通路干扰肌球蛋白机械运动， 以避免心肌的过度分层。
结论：组织层面上，力量集中在局部细胞力学上，以产生复杂的形态和决定细胞命运，而这些多尺度的调节相互作用确保了强健的组织器官模式。
重症COVID-19心肌损伤
《病例队列研究：重症COVID-19心肌损伤》Circulation，2021年2月 (12)
研究的目的是确定与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相比，COVID-19重症患者心肌损伤的患病率和预后。这项多中心、病例对照研究，招募了243例、机械通气的、重症COVID-19患者，与COVID-19无关的ARDS队列研究的患者进行比较。
51%的患者肌钙蛋白水平高于正常上限。慢性肾病、乳酸、铁蛋白和纤维蛋白原与心肌损伤相关。COVID-19肌钙蛋白低于正常值上限的患者死亡率为22.7%，高于正常值上限10倍的患者死亡率为61.5%（P<0.001）。调整年龄、性别和多系统器官功能障碍后，心肌损伤与死亡率的相关性在统计学上没有显著意义。与ARDS患者相比，COVID-19患者年龄较大，肌酐水平较高，生命体征较差。调整后，COVID-19相关的心肌损伤发生率更低（优势比 0.55 ；P = 0.005）。
结论：与传统的ARDS类似，COVID-19重症患者的心肌损伤与基线共病、高龄和多系统脏器功能障碍有关。COVID-19心肌损伤的不良预后主要与多系统器官受累和危重疾病有关。
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