新药研发的又一典范，
临床研究的循证之路
作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 黄峻
一部跌宕起伏的研发历史
一段令人回味的新药
临床评价和应用的历史
药物的推荐应用必随证据和认识而变更，ARNI也不会例外。ARNI在中国应用时间短，大致可分为3个阶段。第1阶段：2015年在欧美上市至2017年在中国上市；第2阶段：2018—2020年；第3阶段：2021年及以后。
第1阶段：ARNI获好 评和推荐
ARNI应用的依据来自PARADIGM-HF研究，在国外获得普遍的好评，指南中予以积极推荐。
第2阶段：扩大了应用 的适应证
《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》建议的适应证包含以下要点：①慢性稳定的HFrEF患者；②NYHAⅡ~Ⅲ级、仍有症状；③能够耐受ACEI/ARB；符合以上情况，推荐以ARNI替代ACEI/ARB（I类，B级）；④未使用ACEI或ARB的有症状HFrEF患者，如血压能耐受，也有效，但缺乏循证医学证据，应用需要审慎。
随着PIONEER及TRANSITION等研究的公布，该药被推荐用于更广泛的患者，也有了新的评价和认识：①该药本质上属于新型RAS阻滞剂，故凡是ACEI/ARB适用的场合，均适用；②与ACEI/ARB相比，治疗效果更佳，故可优先或起始选择应用，但血流动力学状态（主要是血压）必须稳定；③适用于慢性稳定的HFrEF患者，也可用于未稳定性的心衰（如心衰出院前和易损期）患者，但这种“扩大应用”并未写进指南和药品说明书，属部分专家的意见。
第3阶段：新研究提供 有益的启迪
2021年初，ACC专家共识建议HFrEF患者在应用RAS阻滞剂时，ARNI应列为优选。不过，意味深长的是，2021年ESC指南在推荐HFrEF治疗整体方案时，RAS阻滞剂的排序是ACEI/ARNI，并未突出ARNI。
PARADISE-MI研究（2021年）纳入急性心肌梗死（AMI）后0.5~7d、左室射血分数（LVEF）≤40%和（或）有初发肺瘀血的患者。结果表明，ARNI和雷米普利组比较，主要复合终点（心血管死亡、首次心衰住院或出院后门诊随访心衰事件）的风险两组无统计学差异。提示ARNI在此类患者应用上不具优先性，即ACEI/ARB可同样适用。LIFE研究（2021年）旨在评估晚期（心功能Ⅳ级）HFrEF中ARNI是否优于缬沙坦。由布劳恩瓦尔德（BraunwaldE）及其团队主持和实施，美国国立卫生研究院（NIH）给予资助，无企业背景。结果表明，主要终点NT-proBNP水平在治疗后24周与基线比较，两组均未显著低于基线水平，曲线下面积（AUC）也无显著差异。因此，该研究不支持ARNI优先应用于晚期心衰（心功能Ⅳ级）患者。
未完待续
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