NIH共同基金在2014年宣布7年投入2.48亿美元，美国政府于2016年10月13日宣布了第一批接受2000万美元资助的团队名单，这标志着NIH“刺激外周神经活动以减轻疾病状况”（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions，SPARC）资助计划项目正式启动。
人体内的所有器官都受到神经的刺激，神经会发出影响器官功能的信号。调节这些神经信号的方法和医疗装置是治疗诸如高血压，心力衰竭，胃肠疾病，II型糖尿病，炎性疾病等许多疾病和病症的潜在有效方式。SPARC的研究目的是改变我们对这些神经和器官相互作用的理解，并最终将神经调节领域推向精确治疗常规治疗不足以克服的疾病和病症。
SPARC是一个涵盖了全身各个器官（心脏、肺脏、肝脏、脾脏、胰腺、胃、大肠、小肠、肾脏、膀胱、男性及女性生殖系统），并且是包括了众多领域（如设备设计和制造，生物工程，电气工程，病毒学和表面化学）在内的跨学科联合研究计划。
本期创新周讯，我们主要介绍SPARC目前在心血管方面资助的几个项目。
用于高保真心脏神经MAPPING的分布式电极系统
中枢和外周心脏神经系统之间的相互作用在心脏的正常生理和病理过程中起着重要作用。心脏神经系统失衡与异常心脏搏动，心源性猝死（SCD）和心力衰竭等疾病相关。然而，在心脏疾病进展过程中，关于心脏神经系统的具体作用并不了解。
为了解决这个问题，本项目的研究重点是：1）开发植入式电极阵列，对外周自主神经和感觉神经节进行慢性，高保真3D神经记录; 2）将这种神经记录与慢性高保真心脏电活动记录相结合。
心脏神经元层级由相互作用的反馈回路组成，所述反馈回路包括位于i）内在心脏神经节，ii）胸内心脏外（星状神经节等）以及iii）脊髓，iv）脑干和v）高级中枢（到岛叶皮层）。每个处理中心都包含传入，传出和交互式（外周神经节中的局部电路）神经元，这些神经元与局部相互作用，协调心脏的搏动。目前研究表明，自主神经失衡是心力衰竭和心律失常演变的中心环节。在心脏疾病中，交感神经系统有所上调，副交感神经活动也相应减少。这些变化多是由心脏神经系统多个水平上的传入传导和信息处理的改变所导致的。而对疾病进展期间心脏神经系统如何进行调节尚不明确。
在心脏——神经领域有两个需要解决的问题：1）开发和优化用于外周神经节的慢性高保真神经记录的2D和3D电极阵列; 2）将神经记录与慢性高保真心脏电生理功能记录相结合。为了解决这些问题，提出三个目标。具体目标1：开发2D和3D微电极阵列和系统，用于在内在心脏神经节进行慢性高保真神经记录。如开发具有256个电极触点的基于薄膜的柔性微电极阵列。在急性实验中确立概念的可行性后，可开发慢性包装和固定技术，使大动物模型的慢性记录成为可能。具体目标2：开发用于外周交感神经（星状）和感觉（节状）神经节的慢性高保真神经记录3D电极阵列和系统。如开发基于薄膜的3D穿透微电极阵列（256个电极触点）。在急性实验中确立概念的可行性后，可开发慢性包装和固定技术，对大动物模型的外周神经节进行慢性记录。具体目标3：开发共形高分辨率网格电极，用于从心房和心室心外膜表面进行慢性高分辨率电生理Mapping。
这些“高清网格电极”将有多达512个站点。与目标1和目标2类似并且与其相结合，将开发慢性包装和固定技术，以实现长达28天的慢性高保真度心脏——神经投射记录。
新的知识和创新：创建一个分布式电极系统，以实现在正常和病理状态下，对心脏神经映射进行慢性、持续、高保真的记录。
皮下神经刺激治疗心律失常
本研究项目的具体目标是检验Medtronic InterStim II神经刺激器与3889 SNS导联的联合应用，可用于皮下神经刺激（SCNS），以在犬模型中实现心房颤动（AF）节律和速率控制的假说。在犬模型上研究成功后，我们将对房颤和快速心室反应的患者进行心率控制的试点临床试验。最终目标是鼓励美敦力公司进行深入的临床研究，以获得SCNS作为管理房颤的FDA认证。
△Medtronic InterStim II神经刺激器
AF是发达国家最常见的心律失常，与死亡率和发病率显著增加有关。用于AF心率和节律控制的药物效果欠佳，存在显著的副作用。房室结（AV）节点导管消融是控制药物难治性房颤和快速心室反应患者心率的一种选择。然而，房室结消融会使患者对起搏器产生依赖。故急需开发一种控制AF的替代疗法。组织学研究表明，皮肤由交感神经支配。在犬模型中，颈部和胸部的节后交感神经纤维主要来自星状神经节（SG）。
我们的初步研究表明，来自胸部不同部位的皮下神经刺激（SCNS）可损伤SG并降低SG神经活性（SGNA）。这些发现表明，电刺激皮肤可能通过减少SGNA来实现对房颤心率和节律的控制。美敦力公司拥有很多由FDA批准用于疼痛和泌尿相关的神经刺激器。本研究的旨在检验InterStim II Neurostimulator和3889 SNS Leads用于SCNS和控制房颤的假说。如果结果是肯定的，可鼓励美敦力赞助试点临床研究，并将这些发现转化用于患者。
具体目标：
具体目标1：在各种强度下进行SCNS以检验在不同强度下神经调节效应的作用。高强度刺激可导致SG损伤并降低交感神经张力，而极低强度SCNS会引起SG和心脏神经芽生，从而增加交感神经张力。
具体目标2：检验以下假说：高强度SCNS对房颤的心率和节律控制的有效性，而在极低强度下则是会增加心律失常的发生。
如果SG损伤是SCNS抗心律失常作用机制的基础，那么高强度SCNS对于产生抗心律失常作用是必要的和充分的。另一方面，如果SCNS强度很低会导致神经芽生并增加交感神经张力，因此低强度刺激会起到致心律失常的作用。我们将使用阵发性持续性房颤的犬模型来检验这些假设。
运用新型纳米介质结合自主神经系统研究高血压
高血压是美国约30％人口可能患心血管疾病的主要危险因素，其发病率预计会上升。高血压未能得到妥善治疗的主要原因之一是缺乏对机制的理解。近年来，颈动脉窦在维持血压方面发挥的作用被广泛研究。一种被广泛接受的假说认为，其活性在高血压中增加的现象仍未得到验证，因为缺乏用于记录微小神经的技术。
本项目的核心假设是在慢性自发性高血压（SH）大鼠造模过程中，颈动脉窦神经（CSN）可以利用新型稳定纳米介质来研究高血压进展的时间过程。通过与神经的机械特性匹配，来优化介质的机械特性。通过将胶原蛋白吸附到绝缘表面以匹配神经元内环境，介质的生物相容性将增强。将导线植入SH大鼠慢性制备期为三个月，假说将由两个具体目标进行检验：第一个目标是开发纳米线介质以记录颈动脉窦的神经活动。第二个目标是检验CSN活动确实增加，并且其与高血压的发展的时间关系。
本项目的意义在于它提供了一种监测微小神经活动的新方法，并将其活动与最普遍的疾病之一——高血压的发展联系起来。此外，该技术还适用于迷走神经等自主神经系统的其他部分，以监测和恢复内脏的功能。
定位耳缘迷走神经受体与心脏迷走神经的关系
迷走神经被认为是自主神经系统的主要的副交感神经部分，参与调节心率，心肌收缩力，心室电稳定性和压力反射敏感性。已经提出将迷走神经刺激（VNS）用作多种心血管疾病（包括高血压，冠状动脉疾病和心力衰竭）的神经调节疗法。但是，由于VNS是一种侵入性手术，并且伴有明显的不良事件，因此对于迷走神经调节的替代非侵入性疗法的研发十分重要。迷走神经支（ABVN）是迷走神经分布到皮肤的唯一外周分支。既往动物研究已经证明，ABVN感觉纤维终止于孤束核（NTS），并且与侵入性VNS类似，ABVN刺激可以通过调节心脏电生理学来抑制心房颤动和调节左心室重构。虽然在解剖结构上已经进行了详细研究，但对ABVN刺激与心血管连接通路的功能投射仍然知之甚少。
此外，由于NTS活性和背侧迷走神经系统与呼吸活动协调一致，本团队以前曾提出，通过对呼吸周期进行门控刺激可以优化ABVN传入的神经调节效应。因此，本项目的总体目标是从功能上绘制人类和啮齿动物ABVN脑干心血管外流通路，并评估其对呼吸调节作用的敏感性。在人体中，最先进的超高场功能MRI（7T fMRI）将提供增强的时空分辨率来评估背侧延髓迷走神经系统和下丘脑对ABVN刺激的反应。神经影像学将使用由我们团队开发的先进的点过程自适应滤波算法，同时包含迷走神经调节的心脏生理学评估和心动脉高频心率变异性（HF-HRV）评估。在大鼠模型中进行更多的侵入性实验将评估ABVN传入对颈迷走神经活动（CVNA）的影响，同时记录心电图；计算ABVN刺激的HF-HRV反应，从而通过同一个度量标准对大鼠和人体的结果进行分析。大鼠研究还将通过c-Fos免疫组织化学在缺乏和存在神经元活性阻断剂的情况下评估脑干和下丘脑同源核的激活，并将兴奋性和抑制性神经递质拮抗剂立体定向注入靶核中。
综上所述，鉴于ABVN通路在人类中的可及性及其对心血管生理学的潜在神经调节作用，ABVN通路在人类中的功能绘制是至关重要的，本项目有助于阐明从迷走神经感受器到心脏的投射。
近年来，神经调控作为一种新兴治疗策略，受到全球范围内的广泛关注。2017年5月，《Nature》杂志发表了对迷走神经刺激的特别报道，该报道称，电刺激迷走神经可实现对免疫系统的调控，缓解炎症，从而防治多种疾病。该疗法具有广阔的临床应用前景，有望掀起一场“神经调控替代药物治疗”的革命。
CCI主席葛均波院士团队研发的肾交感冷冻消融系统、CCI创新学院导师王捷教授团队研发的肾动脉标测消融系统和CCI第二届“创心”大赛的冠军产品余锂镭教授的可穿戴式迷走神经刺激系统均是通过神经调控实现对心血管系统的保护作用。相信在未来，CCI能够涌现更多相关领域的优秀成果！
本期策划：沈雳 余锂镭 靳志涛
文字编译：张倩倩 黄朔阳 叶涨 朱梦悦
后期制作：张倩倩 黄朔阳 叶涨
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