【原创】中药与肠道菌群的相互作用分子机制

文献ID：

发表期刊：

MEDICINAL RESEARCH REVIEWS（2017-01-04）

影响因子：8.763

作者及单位：

李松林、陈虎彪；香港浸会大学

关键词：

中草药、肠道菌群、代谢产物、相互作用

导读：

中草药对人体健康，疾病的预防与治疗有很大潜在作用，但对其相关的科学基础知之甚少，越来越多的证据表明肠道菌群与草药成分能够发生相互作用，在疾病的治疗过程中起到重要作用。中草药能改变肠道菌群组成，改善疾病状态下的菌群失调情况。肠道菌群则能将中草药化学成分转化为不同生物活性/毒性及不同生物利用率的代谢产物，也能介导草药不同成分之间的相互作用。

要理解草药与肠道菌群之间相互作用的分子机制，重点需要思考一下几个问题：

1. 肠道菌群是如何利用中草药成分并生成代谢产物？这些产物有      哪些活生物活性或毒性？

2. 中草药如何改变道菌群组成进而改善疾病状态下菌群的失调？

3. 中草药各组分之间存在哪些相互作用关系（拮抗作用）？肠道      菌群起到什么作用？

4. 肠道菌群利用中草药的代谢特征及作用靶点是什么？

 

肠道菌群与中草药之间的互作关系为中草药研究的科学基础与药物发掘打开了新的窗口。许多传统医学体系都将使用草本植物，如中医、印度的阿育吠陀（Ayurveda）以及伊斯兰医学。世界卫生组织统计目前全球发展中国家有超过80 %的人口将草本植物作为医疗保健的主要来源。甚至在很多发达国家，药用草本植物的使用量也在持续增加，但其临床疗效机制与活性成分仍成谜[1]。

中药中很多成分并不具备生物活性，其中多糖物质不能被人体降解吸收，因此在现代工艺制备中常常作为杂质去除，这对于中药的现代化研究非常不利。已有研究发现肠道菌群对中药的多组分相互作用中存在重要作用，本文总结并探讨了肠道菌群与草本药物相互作用的分子机制，主要包括三个层面：

1. 草本药物代谢涉及到的肠道微生物。

2. 肠道菌群作为草本药物治疗的靶标。

3. 草本药物各组分之间的相互作用由肠道菌群介导。

首先，我们探讨中草药与肠道菌群有关的非糖类小分子：

临床实践中，草本药物大多是乙醇或者水浸提的，各组分中极性化合物较广泛，由于亲脂性低，其生物利用率非常低，经肠道微生物转化后变为极性更小、亲脂性更低的小分子化合物[2]。

苷类，也称甙类，又称配糖体，是由糖或糖衍生物的端基碳原子与另一类非糖物质（称为苷元、配基或甙元）连接形成的化合物，如皂苷和黄酮苷类。苷类在许多中草药以及水/乙醇提取物中较为丰富。由于氢键数量、极性表面积增多，这些苷类被肠道吸收的数量非常有限。肠道菌群介导的碳骨架去糖基化、葡萄糖醛酸是主要的水解方式，是苷类在肠道中解离的主要途径，这些次级产物能被肠道吸收，从而提高药物的生物利用率[3]。

水解糖苷的主要菌是拟杆菌与厚壁菌门，含有编码糖苷水解酶的基因[4]。除了糖苷水解酶，肠道菌群还能产生多种类型的酶作用于中草药成分，包括氧化（裂解、水合、氢化、羟基化、甲基化、氧合等作用），还原（脱水、脱羟基、去甲基化、脱羧、脱氢等作用）。草药各成分，如三萜苷、黄酮、环烯醚萜苷类、生物碱、醌类、木脂素和单宁与肠道菌群的生物转化总结如下表：

Table I . HM Metabolism I nvolves Gut Microbiota

肠道微生物会启动一系列针对草药结构特征的生化反应，例如，中草药中的糖苷首先被逐步水解（去糖基化和酯解），然后被水解成次级苷和糖苷配基，再被进一步修饰，如三萜皂苷（碳骨架不变），黄酮苷（碳骨架裂解），环烯醚萜苷（碳骨架重排）。

在生物转化过程中，单株菌作用有限，所以很可能由不同微生物协同驱动草药成分的代谢的，例如，肠道菌群中Fusobacterium K-60能将槲皮甙取糖基化，而另外4株菌Pediococcus Q-5, Streptococcus S-3, Bacteroides JY-6, 与Bifidobacterium B-9[5]，能进一步分解槲皮甙的糖配基。同一株菌也有不同的作用，如栀子苷、乌头碱、紫草醌等不同结构类型的化合物能通过各种化学反应被Clostridium butyricum转化，如去糖基化、聚合、脱水、脱氢以及内环化。

不同菌群各种反应的代谢速率与底物结构特异性有关。肠道菌群利用三萜皂苷最常见的代谢产物是次级苷和糖苷配基，但当存在类黄酮与环烯醚萜苷的代谢产物时，次级苷和糖苷配基产生较少。因此，肠道菌群对草药的生物转化是高度特异的，尤其是特定底物结构有关生化反应类型。杂环吡喃酮环骨架不同的黄酮类，如黄酮、黄酮醇、异黄酮可以被肠道菌群选择性的分解产生C6-C3的酚酸以及乙酚衍生物等成分[6]。肠道菌中的Eggerthella lenta 和strain ARC -1能分别特异性地产生二羟基-肠二醇和肠二醇。肠道菌群对草药特异性生物转化与其编码的酶的多样性与特异性有关，如Eubacterium sp GLH产生的aryl β-D-glycosides与alkyl β-D-glycosides都能进行水解，具有相似的物理特性，其中一种能特异性地将甘草皂苷转化成甘草酸，另一种将甘草酸单葡糖醛酸化物代谢成甘草酸。此外，肠道内环境对草药特定成分的代谢也有影响，如只有在在NH3（NH4 ）和脂肪酸存在条件下，环烯醚萜苷与双酯型二萜生物碱才能被代谢利用[7]。

一些肠道菌与草药有关的代谢产物具有不同活性，如人参皂苷主要成分人参皂苷Rb1能够被肠道菌群去糖基化代谢成组分K与20( S )- 原人参二醇，这二者均有更好的生物利用率与生物活性[8]，如Fig.1所示。此外，鞣花单宁在许多药用或膳食植物中存在，但由于分子量大，化学极性强，使得其生物利用率极低，研究发现肠道菌群能将鞣花单宁转化为鞣花酸并进一步代谢，终产物是urolithinA，B，C，D，很容易被机体吸收，并有很好的抗炎症、抗肿瘤活性[9]。黄连素不易被吸收，但生物活性强，肠道菌群就起了重要作用。黄连素先被肠道菌群中的硝基还原酶还原成易吸收但活性低的代谢产物二氢小檗碱，其在肠道中被吸收后再度氧化成黄连素，进入血液发挥药效[10]。

Fig.1 肠道菌群对人参皂苷Rb1的生物转化过程

口服人参皂苷生物利用率低很难被吸收，人参皂苷在肠道微生物中的β-D葡萄糖苷酶作用下，48小时内逐步去糖基化完全降解成C3到C20的皂苷糖苷配基，终产物是组成K，20( S )- 原人参二醇，生物利用率与生物活性较高。实线箭头表示正/强效应，虚线箭头表示若效应，实线箭头带X表示负效应。

另一方面，草药成分被肠道菌代谢后相比其前体物质会产生不同毒性。乌头碱是乌头中的二酯二萜生物碱物质，口服后会引起全身性急性中毒，肠道菌群能通过乙酰化和酯化作用将乌头碱代谢成苯甲酰乌头原碱和脂乌头碱，代谢产物毒性大幅降低[11]。而马兜铃主要成分马兜铃酸及其衍生物具有肾毒性与致癌性，因此临床上用量被严格限制，马兜铃酸被肠道菌群代谢为马兜铃内酰胺I，对肾损伤及细胞毒性会更强[12]，

参考文献：

1. WHO. WHO Guidelines on SafetyMonitoring of Herbal Medicines in P har m acovigilance S ystems.Geneva: WorldHealth Organizat ion; 2004

2. Liu JY, Lee KF, Sz e CW, TongY, Tang SCW, Ng TB, Zhang YB. Intestinal absorption and bioavailability o f t raditional Chinese medicines: A reviewo f recent experimental p rogress and implicat ion for quality contro l. J Phar m Phar macol 2013;65(5):621–633.

3. Laparra JM, Sanz Y.Interactions of gut microbiota with f unctional food components andnu-traceuticals. P har m acol Res 2010;61(3):219–225.

4. El Kaoutari A, Ar mougom F,Gordon JI, Raoult D, Henrissat B . T he abundance and variety of carbohyd rate-active enzymes in the human gutmicrobiota. Nat Rev Microbiol 2013;11(7):497–504.

5. Kim DH, Kim S Y, Park SY, H anMJ. Metabolism o f quercitrin by human intestinal b acteria and its relat ion to s ome biological activities. B iol P har m Bull 1999;22(7):749–751.

6. Wang RF, Yuan M, Yang XB, Xu W,Yang XW. I ntestinal bacterial transfor mation—A nonnegli-gible p art o fChinese medicine research. J Asian N at Prod Res 2013;15(5):532–549.

7. Kawata Y, Hattori M, Akao T,Kobashi K, Namba T. For mat ion of nitrogen-containing metabolites fromgeniposide and gardenoside by human intestinal b acteria. Planta Med1991;57(6):536–542.

8. Zhu J, Jiang Y, Wu L, Lu T, XuG, Liu X. Suppression of local inflammation contributest o the neuroprotective effect of ginsenoside Rb1 in rats with cerebralischemia. Neuroscience 2012;202:342–351.

9. Esp´ın JC, L arro sa M, Garc´ıa-ConesaMT, Tom ´as-Barber ´an F. Biological significanceo furolithins, thegut microbial ellagic acid-derived metabolites: The evidence so far. Evid BasedComplement Alternat Med 2013;2013: Article I D 270418:1–15.

10. Piwowarski JP, Kiss AK, Granica S, Moeslinger T . Urolithins, gutmicrobiota-derived metabolites of ellagitannins, inhibit L PS-induced inflammation in RAW 264.7 murine m acrophages. Mol Nutr Food Res2015;59(11):2168–2177.

11. Zhang M, Peng CS, Li XB. In vivo and in vitro metabolites from themain diester and monoester diterpenoid alkaloids in at raditional Chinese herb,the Aconitum species. E vid B ased Complement Alternat Med 2015;2015: Article ID 252434:1–23.

12. Li J, Zhang L A, Jiang ZZ, Shu B, Li F, Bao QL, Zhang LY. Toxicitiesof aristolochic acid I and aristololactam I in cultured renal epithelial cells.Toxicol In Vitro 2010;24(4):1092–1097.

欢迎加入中药与肠道菌群微信群