“这是微生物的时代，过去如此，现在如此，将来还是如此，直至世界终结......”
——斯蒂芬∙杰伊∙古尔德
想一想你身体里的重要器官吧。心脏、大脑、肺、肾脏、肝脏都是维系生命的重要器官。每时每刻、日日夜夜,它们都在泵出液体,排排出废物,输输送氧气与营养,传递信号,使得我们每个人都得以感知周遭并在世界上活动。一旦任何器官失灵,我们轻则得病,重则昏迷,甚至死亡,就这么简单。其实你还有另外一个关键“器官”,它同样时刻维系着你的生命,但是你从来没有亲眼见过它,因为肉眼是看不见这个器官的。它遍布于你的全身,特别是你的体内,但是我们直到最近才逐渐认识到它对健康的重要性。关于这一部分“器官”,最奇特的地方在于它似乎不属于你的身体。它的基因与人类基因不同,它的细胞也并非来源于人类细胞。事实上,它就是微生物们,那数万亿颗微小的生命形式。或许有人认为把微生物联盟称之为生命“器官”有点言过其实,但是从功能上来讲这一点儿也不过分。微生物群系不像心脏或者大脑那样,从胚胎时期就开始发育一它的发育过程始于你呱呱坠地的那一刻。在最初的几年里,它持续发育,不断地从你周围的人们那儿获得新的微生物。但是不要小看它,失去整个微生物群系的后果几乎与失去肝脏或者肾腔同样严重,除非是在极为特殊的护理环境下,否则你存活不了多久。
人体内的微生物并不是由地球上的某些微生物随随便便地组合而成。事实上,每一种生物与它体内携带的微生物都在协同演化,后者执行着多种多样的代谢与保护功能。换言之,它们在为我们服务。海星有它的微生物群系,鲨鱼有它的微生物群系,甚至海绵动物都有它自己的微生物群系。爬行动物诸如蜥蜴和蛇都各有其独特的微生物群系。每一只猫头鹰、每一只鸽子、每一只园丁鸟都有一套独特的微生物群系为其服务,这些微生物群系仰赖宿主的存活而生存。哺乳动物也是如此,从小巧的狐猴到海豚、狗,再到人类,体内都满是专门适应于它们的微生物,帮助它们存活并保持健康这些微生物为宿主提供了关键的的服务,同时也从宿主那里获得食物与栖身之地,因此它们与宿主是互利共生关系。白蚁能消化木头要归功于生活在它们肠道中的细菌;牛能够从草里汲取营养也多亏了生活在它们4个胃里的微生物。
估算,人的身体由30万亿个细胞组成,但是它却容纳了超过100万亿个细菌与真菌细胞,这些微生物朋友们与我们协同演化。考虑一下这个事实:此时此刻,你身体内70%~90%的细胞都不是人类细胞,而是微生物细胞。微生物寄居于你的每一寸肌肤,你的口、鼻、耳,你的食管里、胃里,尤其是肠道里。女性的阴道里也有丰富的细菌种类。在世界上已知的50个门的细菌之中,人体中已经发现了8~12个。其中6个,包括拟杆菌门了( Bacteroidetes)与厚壁菌门( Firmicutes),占了人体内细菌的的99.9%。与我们人类“同居”最成功功的微生物就从这少数几支种系传承下来,它们们为人类微生物群系的形成奠定了基础。随着时间的流逝,它们演化出了特殊的功能,包括耐受酸性、利用特殊的食物、适应干燥或潮湿的环境,从而在人的体表与体内的特殊微环境( niche)里繁衍生息。这些细菌加在一起大约有1.3千克重,与你的大脑相当,包含了上万种不同的物种。生活在人的体表与体内的微生物比动物园里的动物更加多样、更加复杂。当你还在母亲子宫里的时候,你的体内是没有细菌的,但是随着分娩的进行,你很快就被数以万亿计的细菌占领了。对微生物物而言,从零增长到万亿只需要很短的时间。在人出生之后的头三年内,微生物陆陆续续地入住到人体,从起初的拓荒者到后来的乔迁客,微生物的的“移民”是一个井然有序的过程。最终,你身体的每一个角落,无论是内里的脏腑还是外表的皮肤,都有独特的菌群栖息。
胳膊肘上与脚趾缝里是完全不同的物种,胳膊上的细菌、真菌、病病毒与口腔或者结肠里的微生物也完全不同，皮肤是一个巨大的生态系统,覆盖了约2平方米的平面、褶褶皱、导导管和罅隙。这些空间往往非常细小,要要用显微镜才能看到。如果凑近观察,这些看似光滑的皮肤可能更接近于月球的表面,到到处是环形山与沟壑。何种微生物在哪块皮肤上栖居取决于该区域是多油(比如面部)、湿润(比如腋窝)还还是干燥(比如前臂)。汗我腺和毛囊里有独特的微生物。有些细菌靠死去的皮肤细胞为生,有些利用皮肤分泌的油脂维持湿度,还有一些可以抵御入侵的有害细菌或真菌。说起鼻子,研究人员最近发现健康人的鼻腔内里生活着许多典型的病原体，但是他们却没有致病。其中还有臭名昭著的金黄色葡萄球菌( Staph ylococcus aureus),它可能导致疖子、鼻窦炎、食物中毒、血液感染,但是它也可以在鼻腔里与人类和平共处,自顾自地营生。无论何时,人群里都有三分之一以上的人携带着它们。微生物在人体内最大的聚居地是消化道,这始于最上端的口腔。如果你对着镜子观察,你马上就可以发现口腔可以分成不同的区域,比如牙齿、舌头、面颊以及口腔上颚,而且每个位点都有许多不同的表面:舌头的上下表面、牙齿的不同表面、牙齿与牙龈的交界处。可以说,在你的口腔里,每个表面上都生活着完全不同的细菌群体。
美国国立卫生研究院从2007年开始启动了人类微生物组计划( Human Mi-crobiome Project)为期5年,我们由此获得了许多新知识。其中一个值得记住的结论是,虽然不同成年人所携带的细菌从整体上看非常相似,但每个人的菌群都有独特之处。我们的微生物是因人而异的。尽管如此,还是有些一般性的组织原则适用于整个人体微生物群系。在人类微生物组计划中,口腔是重点取样区域。好几个科的微生物在多个口腔采样位点都很常见,比如韦荣球菌属Veillonella)、链球菌属( Streptococci)、卟啉单胞菌属( Porphyromonas),但是它们的分布差异极大。而其他的微生物只在非常有限的区域内出现口腔中微生物最为富集的地带是牙龈缝隙( gingivacrevice),这里充满了细菌,其中许多是厌氧微生物,它们不仅不喜欢氧气,甚至会被氧气杀死。这听起来有驳常理—我们的口腔每时每刻都有空气通过,空气中含有氧气,怎么会有大量的厌氧微生物?但是事实的确如此。这告诉我们,口腔里有许多特殊的微环境,在这些微小的区域里厌氧细菌可以茁壮生长。有没有琢磨过为什么早晨刚刚醒来的时候你的口气会不那么清新?那是因为在大部分睡眠时间里,你其实都在用鼻孔呼吸,因此经由口腔的空气减少,厌氧微生物的数目上升。它们会分泌出许多挥发性的化合物,从而导致了“清晨口臭”。当你刷牙的时候,你就是在刷掉这些残留物以及这些细菌本身,它们的整体数量下降,总体分布改变—直到第二天又开始新的循环。
产生气味的不止是口腔中的微生物,而是人体所有部位的微生物。在身体的某些部位,比如腋窝和腹股沟,微生物浓度非常高,其中占主导地位的微生物分泌出的味道更加令人不悦。尽管人类为控制这些异味发展出了一整套清洁护理产业,但这些气味的产生并非偶然。从昆虫到人类,每种生物体都具有其标志性的“微生物气味”。这些气味暗示我们谁是朋友、亲人、敌人、爱人,抑或潜在的配偶,它们还告诉我们何时宜于同房。母亲熟悉孩子的气味,孩子也熟悉母亲的气味。气味非常重要,而它们基本上都是微生物产生的。气味甚至决定了我们是否招蚊子,一旦我们理解了这背后的原理,我们就可能利用这些知识来躲避或者驱赶这些害虫。
在口腔里,你的牙齿、唾液、酶与友好细菌开启了食物消化的第一步。一旦食物离开口腔,它们就被送进了食管。这是一个长长的管道,上承咽喉,下接胃部。一直以来,人们认为食管是无菌的。但在2004年,科学家们在其中发现了一个含有数十种微生物的群落,消除了这个误解。
食物然后进入胃部,在这里,胃酸和消化酶帮助着消化消失的微生物的进行。胃部是强酸环境,但中仍然有细菌生活着,包括通常占主导地位的幽门螺杆菌(上已提及),其他的微生物也可能存在,但是数量上要少很多。胃也会像甲状腺之类的腺体那样分泌激素。胃壁里有免疫细胞,能帮助抵御感染,正如脾脏、淋巴结和结肠所做的那样。幽门螺杆菌对于胃酸的分泌、荷尔蒙的产生、免疫力的维持都发挥着作用。下一站,小肠。这是一个更长的管道,包含了消化吸收所需的重要成分—去污剂、酶、转运蛋白。大部分食物消化都发生在小肠,细菌当然也存在于此,不过数量相对较少,大概是因为过多的微生物活动可能会干扰营养消化与吸收的关键功能。
最后,所有残留的食物抵达了结肠,这里细菌如织“菌山菌海”。人体内的大多数微生物都寓居于这个边境地带,数目极为惊人。每立方厘米结肠中所包含的细菌数量比地球上的总人口都要多而你的结肠容积有几千立方厘米。在这个浩瀚的“细菌宇宙”里,细菌们密密麻麻地拥挤在一起,分泌多种化合物,陪伴你度过每一天的人生旅程你也许认为这不过是生命不得不完成的又一笔交易:我们为它们提供住所,它们帮助我们生活。
结肠的微生物帮助降解素食纤维并消化淀粉。在一定意义上,所有抵达小肠末端的食物就已经被排出体外了,因为你无法再消化它们。但是,结肠里饥饿的细菌还能进一步代谢许多残留物质。举例而言,苹果中的纤维素不会被小肠消化,却能被结肠里的微生物利用。与此同时,这些微生物还分泌出一些短链脂肪酸,它们可以被肠壁细胞吸收并为人体所用。从这个意义上来说,这些微生物同样滋养了你！
结肠中寄居的微生物为我们提取的能量最多可以占到食物总能量的15%。如同我们身上栖息的所有微生物,它们不只是萍水相逢的过客—我们彼此帮助,协同演化。在所有的哺乳动物中,即使是那些数千万年前在进化上就已经分离开的物种,结肠微生物组成与功能依然非常相似。
肠道环境温暖潮湿,并且在缓慢蠕动着,不同的区域里住着功能各异的微生物。有些能分泌特殊维生素的微生物可能生活在特定的小角落里,而那些将淀粉分解为简单糖类的微生物可能生活在更大的社区里,这里当然会有竞争。正如在城市里,重要地段的停车位和私立学校的入学名额都广受追捧。许多需要同样营养物质的细菌都具有同样的酶类,就像狮子与猎豹追捕同样的猎物那样,这些细菌也为相似的食物而激烈竞争。在我看来,许多细菌都渴望潜身于那柔软的黏液层之下,它们为了避开胃酸或胆汁的暴风骤雨而竞争有限的庇护之所。与此同时,每天都有许多黏附在胃肠管道内壁的细胞被冲刷走,因此,今天的避难之地也许明天就成了流离之所。最后,当消化的终产物以粪便的形式离开人体,大量的细菌细胞也随着脱落的肠道内壁细胞一起被裹挟而去。总的来说,细菌及其残骸还有水分构成了粪便。
为了更好地理解微生物对人体代谢的重要性,考虑一下如下事实吧:你血液里几乎所有的化学物质都是由微生物活动产生出来的。细菌同样可以消化乳糖、合成氨基酸、分解草莓或者海苔(如果你爱吃寿司的话)里的纤维。
微生物的产物可以作用于血管内特殊的受体,帮你稳定血压(奇怪的是,这些受体也存在于你的鼻腔里)。这些感受器可以检测到肠道微生物分泌的小分子,而对这些分子的反应则会影响血压。因此,在你进食之后,血压可能会降低。有朝一日,我们是否可以利用这些细菌来更好地治疗高血压呢?非常有可能。
细菌也在代谢药物。比如,全球有数百万的人在服用地高辛,这是从植物毛地黄中提取的一种药物,用于治疗各种心脏疾病。肠道是地高辛化学加工的第一站,随后地高辛被吸收。由于每个人的微生物群系组成不同,地高辛在肠道内的化学加工也因人而异,这决定了抵达血液的药物量,并且会带来不同的结果:若是剂量太低,药物不会起作用;若是剂量太高,又会有副作用,导致心脏问题、改变色觉或者引起呕吐。未来,医生也许可以通过减弱或者强化肠道微生物来控制地高辛进入血液的剂量。
有些肠道细菌可以合成维生素K,它对于伤口处的血液凝结不可或缺,但人体自身的细胞却不能制造它。大约是因为细菌的效率更高,人体细胞干脆就依赖于细菌提供维生素K,而不必耗费能量兴师动众地亲自合成它。因此,在原始的人类身上,那些获得了合成维生素K的细菌的人便比那些需要自己合成或者从植物中获取维生素K的人多了竞争优势。在一定意义上,我们的祖先把这项关键的生理功能“承包”给了细菌。我们为它们提供食物与住所,它们帮助我们愈合伤口。
有些微生物甚至可以合成“安定”(又名地西泮,一种镇静性约物）。重肝患者往往会陷人昏迷,但是如果给他们注射苯并二氮类(比如药物安定)的抑制剂,他们就会醒来。这是因为健康的肝脏可以分解肠道微生物分泌的天然形式的安定,但是功能受损的肝脏却不行,于是人体内微生物合成的安定就直接进入大脑,导致病人陷入昏迷。另外,居住在新几内亚高原的人们体内的微生物也有所不同,当地人的食谱中90%都是红薯,蛋白质含量很低——他们能以此为生,全靠体内的微生物。新几内亚原住民的肠道微生物能利用红薯中的糖类来合成蛋白质—这些微生物和根瘤菌样,它们固定空气中的氮气,并以此来制造氨基酸。
在女性中,细菌占领并保护着阴道。不久之前,医学科学家们相信育龄女性的阴道里只有一类细菌,即乳酸杆菌,保卫着阴道免受真菌之类病原体的侵害。的确,乳酸杆菌可以分泌乳酸,从而降低了阴道内的pH值,使得它不适合于病原体的生存,从而保护了阴道。人们之前假定,倘若女性的阴道被其他细菌占据,她们将更容易得各种生殖道疾病。但是现在对好几百位健康女性的阴道细菌进行的基因测序分析表明,阴道内的微生物群落可以分成五大类型,其中四种都由某一种独特的乳酸杆菌主导,唯独第五种类型基本上不含乳酸杆菌,而是包含好几种其他主导细菌。与长期以来的主流意见相反,这样的女性患上阴道疾病的概率并没有显著增高,而且这种情况也不在少数，约三分之一女性的阴道内都是这种所谓的“非常规混合菌群”。
缺乏乳酸杆菌的阴道pH偏高,但是其中的细菌同样可以营造不利于入侵者的环境,而且能力一点儿也不差。这种功能的替换很可能在身体的所有地方都在发生,不同的细菌在不同的人身上可能完成着同样的工作。
此外,我们还知道,每个女性阴道内的细菌种类随时间而变化。比如,惰性乳杆菌(L. iners)可能在大多数时候占主导,但是当女性例假期的时候,另外一种细菌——加氏乳杆菌(L.asei)则会剧增,直到经期结束才消退。这看起来简单明了,但是这样的模式并不常见。最常见的模式是没有明显的模式——有时主导细菌在女性生理周期的中期发生替换,而下一个月则在末期替换,有时候甚至没有替换。另外一些时候,不同的乳酸杆菌菌种以跳跃的方式轮流主导阴道,而有些时候那些“非常规”的细菌占主导,而后似乎无缘无故地又消失了。这背后到底是什么因素在推动着这些细菌起伏不定的更迭呢?科学家们目前还在摸索。
微生物群系对人体的最大贡献可能在于提供免疫力。
事实上,它们组成了免疫系统的第三纵队。第一纵队是你的先天性免疫系统,包括保护着人体表皮及黏膜的细胞或分泌蛋白。它们可以“识别”大多数细菌共有的结构模式,从而消灭这些细菌。第二纵队是适应性免疫系统,它们依赖于特异性的抗体来识别病原体上高度特异的化学结构。而第三纵队就是微生物免疫,顾名思义,它依赖于你体内已有的微生物。这些长期的住户可以以各种方式抵御外来者的入侵。
免疫系统与微生物的相互作用从你出生的那一刻就开始了,并且贯穿你的一生。这是有道理的。人体内微生物的一个关键特点在于它们可以抵御入侵者。其实,这些微生物朋友们在你身体里安居乐业,它们并不希望外来者侵入。比如说吧,如果入侵者试图在你的肠道中争得一席之地,它们必须首先经过胃酸的严峻考验——大多数细菌都将在此被消灭。胃酸是由宿主分泌的,不过它也受到胃里的微生物(比如幽门螺杆菌)的调控。如若入侵者果真抵达了你的肠道,它们还必须找到食物来源以及栖息之所。但是,在本来就“居之不易”的肠道内壁,当地的细菌不会轻易放弃它们千辛万苦挣来的地盘,当然更不愿意分享食物。因此它们分泌出一些物质,包括抗生素,来毒杀其他细菌。
更常见的情形是:有些入侵的细菌能够找到一小块立足之地,但几天之后就又不见了。事实上,人体内的微生物保持得相当稳定。当你与恋人接吻的时候,你们交换了大量的微生物。但是过后几分钟、几小时,最多几天你和你的他/她都将恢复原状,就像没接过吻一样(从微生物的角度来说)。这当然也会有例外,你可能从恋人那里染上病原体。但是人抵御入侵微生物的能力通常非常强大——即使它们来自于一个与你非常亲密的人。这个道理同样适用于性行为——那不仅有体液的接触,还有微生物的交换,而且对双方都有影响。但是过了一段时间,你和你的恋人又恢复以往,就像一切都未曾发生过(这也是从微生物的角度来说)。当然,不排除一些微生物会在配偶之间定期迁徙,但是目前对此还没有清楚的认识。不过,病原体是个例外——它们往往都演化出了在不同的宿主之间传播的本领。
是时候关注与我们共生的微生物群系了，在此为中国人的菌群健康启蒙呐喊！！！
本文节选自《消失的微生物》
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