反复妊娠丢失临床诊治指南（2017版）之RPL和血栓形成的治疗

翻译者：

王迪（兰州大学第二临床医学院2018级本科生，临床医学专业）

修正者：

杨树德（兰州大学第二临床医学院2018级本科生，临床医学专业）

指导老师：

王芳（兰州大学第二医院生殖医学科，主任医师，教授，博士研究生导师）

丁楠（兰州大学第二医院生殖医学科，住院医师，硕士研究生）

RPL和血栓形成的治疗

在一些有血栓形成倾向的女性中，根据循证临床指南（Bateset et al，2012年），抗凝治疗可以预防静脉血栓栓塞。

在患有血栓形成倾向和RPL的女性中，推测治疗是为了预防胎盘血栓形成（包括阿司匹林和抗凝剂在内的抗血栓形成剂）和通过抑制免疫系统（免疫调节治疗），这将增加成功妊娠的机会。

研究用于治疗RPL的抗血栓药是阿司匹林或肝素（普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH））。

关键问题：应该采用哪种治疗干预手段来治疗RPL和血栓形成，以增加活产的机会？

治疗患有RPL和遗传性血栓的女性

证据（另请参见调查结果表2的摘要）

抗凝剂

最近的一项系统评价显示，低分子量肝素（LMWH）不能预防遗传性血友病和先前晚期妊娠流产（≥10周）的妇女妊娠流产（LBR LMWH与无LMWH：RR 0.81；95％CI 0.38- 1.72；5个RCT；n = 308），也不能预防复发早期（<10周）妊娠流产（LBR  LMWH与无LMWH：RR 0.97；95％CI 0.80-1.19；2个RCT；n = 66）（Skeithet等，2016年）。

Cochrane对一项纳入9例RCT（包括1228例女性）合并或不合并遗传性血友病的女性进行抗凝治疗的系统评价中研究显示，与安慰剂相比，抗凝治疗（阿司匹林，LMWH，LMWH 阿司匹林）无明显作用。阿司匹林和安慰剂比较活产风险为0.94（95％CI 0.80-1.11; n = 256），阿司匹林与安慰剂比较为1.23（95％CI 0.84-1.81; n = 453;包括偏倚风险高的研究），LMWH和阿司匹林与未治疗相比为1.01（95％CI 0.87-1.16；n = 322）。在LMWH和阿司匹林比较中，活产的风险比为1.08（95％CI 0.93-1.26; n = 239），在LMWH和阿司匹林与单独使用阿司匹林的比较中，其为1.11（95％CI 0.94-1.30; n = 327）（de Jonget等，2014年）。

类固醇

尚未发现有关类固醇用于遗传性血栓形成和RPL的研究。

静脉免疫球蛋白

尚无关于遗传性血栓形成和RPL静脉免疫球蛋白（IvIg）治疗的研究。

叶酸和维生素

叶酸和维生素治疗的大多数研究都集中在MTHFR基因突变和/或高同型半胱氨酸血症的RPL妇女上。一项研究表明，叶酸L-甲酯、维生素B6和维生素B12的治疗可以降低高半胱氨酸水平，甚至可以使76％的患者体内高半胱氨酸水平正常化。然而，对下次妊娠的影响尚未进一步研究（Gluecket等，2015年）。另一项研究报告说，RPL的25名女性中有22名在同型半胱氨酸水平正常后开始怀孕，20例怀孕导致活产，其中4例早产，其中2例严重胎儿发育迟缓，没有报告畸形、母亲出血或血栓栓塞等并发症的发生。

治疗患有RPL和抗磷脂综合征（APS）的女性

证据（另见调查结果表3-5）

抗凝剂

Ziakas综述了398名具有RPL和APS的女性的5个RCT（OR 0.39；95％CI0.24-0.65；NNT 4），与单独使用阿司匹林相比，肝素（UFH or LMWH）和阿司匹林相对于单独使用阿司匹林更有益处（Ziakaset et al，2010年）。 根据类似的研究，Mak报告接受肝素（UFH或LMWH）/阿司匹林联合治疗和单独接受阿司匹林治疗的妇女的总体活产率分别为74.27％（127/171）和55.83％（91/163）（基于5个RCT）; RR1.301， 95％CI 1.040-1.62， NNT = 5.6）（Maket et al，2010年）。与单独使用阿司匹林相比，LMWH和阿司匹林的观察到的获益对RPL没有统计学意义（OR 0.70; 95％CI 0.34- 1.45；n = 186；2个RCT），而当分析仅限于包括妊娠流失的研究时则不存在（OR 2.28；95％CI 0.43-12.13；n = 150；2个RCT）（Ziakaset等，2010年）。 应该注意的是，纳入研究存在明显的偏倚风险。

在患有APS的女性中，几乎没有数据可支持仅使用阿司匹林来预防反复妊娠丢失。3个非常小的试验（总共71名参与者）的汇总结果显示，与不接受治疗相比，仅使用阿司匹林无效（流产率1.05，95％CI 0.66-1.68），但是从置信区间可以得出结论：不能排除利弊（Empsonet等，2005年）。

贝叶斯网络分析（即来自各种小型研究结果的理论比较的间接证据）显示，在543名RPL和APS治疗的女性中，与安慰剂相比，任何治疗（阿司匹林，LMWH，LMWH 阿司匹林，UFH 阿司匹林）的结果均无统计学意义（Zhanget等人，2015年）。

这些研究推翻了Cochranere对该主题的观点，该观点自2005年以来未更新（Empsonet等，2005年）。

对于预防血栓形成，LMWH比UFH更可取，因为它降低了骨质疏松症和肝素诱发的血小板减少症的风险（Bateset等，2012年）。 在临床实践中，对患有APS和RPL的女性开具LMWH处方，但应认识到LMWH在RPL中疗效的证据不存在。

类固醇

类固醇（泼尼松）已被评估为具有RPL和抗磷脂抗体存在的女性的治疗方法。 在两个RCT中，没有发现证据表明泼尼松联合阿司匹林比安慰剂或阿司匹林仅在RPL的女性中减少妊娠丢失方面有益处（RR 0.85; 95％CI 0.53-1.36; n = 122）（Empsonet等，2005年）。此外，与肝素/阿司匹林相比，泼尼松联合阿司匹林没有益处（RR 1.17；95％CI 0.47-2.93；oneRCT；n = 45）。此外，还有报道与泼尼松有关的一些不良结局。 早产，新生儿重症监护病房的入院率，先兆子痫和高血压的发生率，妊娠糖尿病的风险和出生体重显着增加（Empsonet等，2005年）。

静脉注射免疫球蛋白

基于三个RCT，静脉注射免疫球蛋白（IvIg）的治疗并不会减少具有RPL和抗磷脂抗体的女性妊娠丢失的机会（RR 1.47；95％CI 0.52-4.14；n = 138）。

在24例SLE和RPL患者中，比较了接受高剂量IvIg的妇女和接受泼尼松和NSAID的妇女的妊娠结局。就LBR（100％vs.75％）流产次数（0 vs.3）和早产（25％vs 55.6％）而言，IvIg优于泼尼松。 此外，有证据表明有临床反应。 当比较妊娠末和妊娠开始时的测量值时，IvIg治疗的患者（但泼尼松组）的狼疮活动指数妊娠（LAI-P）显着降低（Perriconeet等，2008年）。

理由

尽管已经发表了几篇综述，但活产和流产的总体证据质量还是很低的（另见调查结果表3的摘要）。现有证据表明，肝素（UFH比LMWH多）和阿司匹林的组合可改善APS和RPL（三个或三个以上PL，两个或两个以上PL没有证据）的妇女的LBR。应该注意的是，纳入的研究存在很大的偏倚风险。此外，研究之间在研究人群中似乎存在很大的临床异质性。在显示干预效果的UFH研究中，比较者组的活产率约为44％，而在未显示效果的LMWH研究中，活产率接近80％（Middeldorp，2014年）。仅当与安慰剂比较时，没有证据表明阿司匹林有效。GDG组建议进一步研究APS治疗的有效性和APS治疗的临床标准（例如女性年龄，妊娠流产数，连续性或非连续性流产）。

RPL和遗传性血栓形成或APS的妇女治疗建议与美国胸科医师学院的建议一致（Bateset等，2012年）。

除对羟氯喹的研究建议已被发现安全有效地预防APS妇女的产科并发症外，GDG决定不对上述其他干预措施提出任何建议，但尚未对RPL和APS妇女进行研究。

附加信息

在大多数纳入研究中，UFH / LMWH联合低剂量阿司匹林治疗在确诊妊娠后（妊娠6周）就开始了，除了Kutteh及其同事在受孕前开始使用阿司匹林，并在胎儿心脏活动后添加了肝素治疗（6-7周）（Kutteh，1996年）。 尽管并未在所有研究中说明，但阿司匹林/肝素治疗一直持续到妊娠或分娩35周。（Farquharsonet等，2002年；Laskinet等，2009年）。其他研究较少提供何时停止治疗的详细信息。

小剂量阿司匹林（75至100毫克/天）从受孕前开始服用，建议从妊娠试验阳性之日起预防性使用肝素（UFH或LMWH），直至分娩。

参考文献略

责任编辑：谢霓

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