精彩课程
本期课程由石家庄市妇产医院生殖医学中心的吴小华教授对卵泡发育、排卵和黄体形成三方面全面解析。
卵泡发育
卵泡离开静止期，早窦到成熟卵泡发育经历85天，卵泡分8类，分三个生长阶段，1-4类不依赖Gn生长，5-8类依赖Gn，6-8类相当于月经卵泡期，8类为成熟卵泡。
主导卵泡发育动力学：注定成为主导卵泡，在队列中历经3个月经周期到2mm的可募集阶段的5类卵泡。从第一周期的早黄体期，在背景Gn作用下，经两次月经来潮，到第2个周期的晚黄体期，募集进入第3周期，开始发育成熟。这个生长阶段是改善卵泡质量的预处理窗口期。
卵泡发育与卵泡期
卵泡期始于月经期首日，持续至排卵前。
1.早卵泡期( days1-4天):是卵泡的募集阶段，是前周期黄体-卵泡期转换的延续，由于前周期黄体晚期E2、P和inhibin A↓,FSH和膜细胞LH受体，募集即开始，A ↑。
2.中卵泡期（days月经5-7):卵泡的选择阶段，FSH诱导的颗粒细胞芳香化酶活性的↑，早期膜细胞由于LH刺激，产生的雄烯二酮androstenedione) 1，芳香化酶将其转化成E2，E2 ↑。
3.晚卵泡期（ days8-12):主导卵泡由于膜细胞StAR蛋白，颗粒细胞数量（每颗粒细胞表面固定表达1500个FSH受体），FSH受体，芳香化酶活性，致E2快速，其他卵泡闭锁。
高浓度雌激素在排卵前LH峰出现前维持40-50小时。. LH峰出现抑制膜细胞的17 α -羟化酶，E2合成↓。
甾体激素合成
1.类固醇合成急性调节蛋白（ StAR蛋白），快速转运激素合成底物胆固醇到膜细胞和颗粒细胞线粒体内膜，是合成限速步骤。
2.在胆固醇侧链裂解酶（CYP11A）作用下裂解胆固醇为孕烯醇酮是甾体合成第一步。
3.孕烯醇酮的代谢去路有3，一条在肾上腺，两条在卵巢，△4 （ 3 β-HSD)和A5 ( CYP17 ) 。
4.膜细胞有LH受体、3β-HSD (3β-羟甾脱氢酶）、CYP17 ( 17 α-羟化裂解酶），所以，膜细胞有△4和△5两条胆固醇代谢途径。
△4:合成孕激素;途径孕烯醇酮经3β-HSD代谢为孕酮，CYP17将孕酮又代谢为17-羟孕酮。因此，孕激素终产物是17-羟孕酮。
5:产生17-羟孕烯醇酮和雄激素（雌激素底物）。CYP17只在膜细胞表达，所以雄激素只在膜细胞合成。
雌激素合成是△5途径加芳香化作用，需要膜细胞和颗粒细胞共同完成。孕激素合成是△4途径，膜细胞和颗粒细胞均可以独立完成，产物是17羟孕酮或孕酮。
卵泡期的甾体激素合成
早卵泡期:由于膜细胞的StAR蛋白含量有限，颗粒细胞表达StAR蛋白极少，孕烯醇酮含量很少，雌孕激素合成均很少。卵泡液中少量雌孕激素。血中雌激素较低，血中孕酮主要由肾上腺合成。
晚卵泡期:优势卵泡选择后，膜细胞表达的StAR蛋白增多，合成大量孕烯醇酮，颗粒细胞数目增加并出现LH受体，随卵泡发育，颗粒细胞逐渐由对FSH敏感，转化为对LH敏感，这也是LH峰诱导黄素化发生的基础。颗粒细胞LH受体出现，导致芳香化酶活性升高，雌孕激素合成增加，卵泡液中雌孕激素均增加﹔血中雌激素快速增高是随着主导卵泡形成。
但由于LH峰抑制CYP17，因此排卵前E2下降。
卵泡期孕激素特征:
孕激素有孕酮和17-羟孕酮两种形式，17羟孕酮也经PR发挥作用
卵泡液中孕酮/17羟孕酮>4;血中孕酮/17羟孕酮<1。
由于卵泡期血管主要围绕在膜细胞周围，膜细胞代谢终产物主要是17羟孕酮;颗粒细胞排卵前没有血循环，孕酮主要储存于卵泡液中。卵泡液中孕酮进入血循环中，大部分肝脏代谢。
孕酮需要穿越膜细胞才能入血，膜细胞的CYP17使其转化为17羟孕酮，血中比例升高，血液中孕酮/17羟孕酮<1，17羟孕酮远高于孕酮，是评估黄素化的敏感指标。
卵泡期与女性生育能力
有利于妊娠的因素:
中卵泡期选择的卵泡:D7-7。
FSH在中卵泡期开始下降，但优势卵泡有高的FSH敏感性，并逐渐对LH敏感。FSH受多种负反馈调节，GnRH、E2、inhibinB等。
LH维持正常的脉冲分泌模式，LH仅受下丘脑和大脑皮层高级中枢控制。
主导卵泡可达20 mm直径，E2浓度与优势卵泡直径相关。
卵泡期长短与E2快速上升时间有关，正常月经周期30天，经期5天。这样的周期主导卵泡发育良好、黄体功能好和内膜容受性增高。周期小于25天受孕机会小。
排卵前一天到5天性交。妊娠将在排卵后14天出现。
排卵
主导卵泡在至少15mm直径以上，产生高浓度E2(200pg/ml-450pg/ml)，正反馈诱发LH快速上升，持续34-36h、LH峰12h后出现排卵。
LH峰出现前E2合成快速下降，LH峰可降调LH受体和抑制17α羟化酶活性LH上升后孵化主导卵泡，可使颗粒细胞黄素化，刺激合成孕酮，孕酮导致中期的FSH快速上升，使初级卵母细胞恢复第一次减数分裂和排出次级卵母细胞第一极体。
增大的卵泡接近卵巢皮质表面，在LH和孕酮作用下，卵泡产生前列腺素、蛋白水解酶、血管生长因子、纤溶酶等，使得卵泡壁张力降低、水肿、变薄、平滑肌收缩、溶解破裂、释放出卵冠丘复合物，这一过程称为排卵。
正常女性也有卵泡不能排出的月经周期。排卵过程也有个体差异，即异质性。排卵期应用大量前列腺素合成抑制剂可抑制或延迟排卵。卵泡不破裂，颗粒细胞可以在LH峰作用下黄素化，即黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS) 。排卵障碍易在PCOS和子宫内膜异位症等病理状态下时发生，影响生育力。
黄体
黄体结构
排卵前，卵泡的颗粒细胞和卵母细胞被基底膜包绕，与外面的内层和外层膜细胞分开，颗粒细胞和内层膜细胞合成分泌甾体激素，外层膜细胞不分泌甾体激素。毛细血管网存在于膜细胞，由于基底膜屏障颗粒细胞缺乏血管网。
排卵后，卵泡壁破裂，基底膜溶解，内层膜细胞及其毛细血管侵入颗粒细胞层，伴随一系列分子、细胞和组织外观（黄色的）和功能变化，卵泡发育成黄体。
黄体的组织学特征是血管化和多样性的细胞构成，细胞主要由黄素化的颗粒细胞、膜细胞、成纤维细胞、内皮细胞等构成。
黄体形成—结构
多数哺乳动物的黄体形成过程中重构变化大，基底膜破坏，有大量膜细胞、内皮和成纤维细胞等侵入。膜和颗粒黄体细胞产生了形态与功能不同的两类细胞，起源于颗粒细胞的成为大黄体细胞（颗粒黄体细胞），起源于膜细胞成为小黄体细胞（膜黄体细胞）。
与哺乳动物不同，灵长类黄体发生的侵入和细胞的混杂程度较轻，基底膜仍然基本保留，颗粒黄体细胞和膜黄体细胞仍然可以分开。黄体形成早期，主要是细胞和组织的增殖与分化--多数哺乳动物黄快速体血管化、内皮细胞、成纤维细胞和SLC分裂加速，但LLC体积增大，数目稳定。
受FGF、 LH、VEGF、GH、细胞分裂原等影响，黄体的毛细血管网丰富。
LH和hCG诱发排卵前的卵泡的颗粒细胞分泌VEGF。
黄体形成—发育
人卵巢排卵后，原位的颗粒细胞团继续增大、空泡化、逐渐积累黄色斑点--黄素化的颗粒细胞;伴随基底膜的降解，受颗粒和膜细胞生成的血管形成因子刺激，新生的血管网形成并侵入颗粒细胞层﹔新形成的黄素化的膜细胞及其周围的卵巢间质，上述共同构成黄体。
黄体是卵巢内短暂存在的内分泌腺体。排卵后8到9天，黄体血流或血管化达到高峰，同时P4和E2分泌达到高峰，E2浓度形成月经（黄体中期）期的第2个峰值，与P4和17-OHP形成峰值平行，与内膜种植窗时间一致。
黄体形成—甾体激素合成
膜黄体细胞和颗粒黄体细胞均表达StAR蛋白，中黄体期达到最大，孕酮合成能力大幅增高。
颗粒黄体细胞只能△4途径，孕酮升高，表现黄体中期孕酮高峰。膜黄体细胞，A5所需的CYP17表达下降，孕烯醇酮也从△5到△4为主，雌激素合成比卵泡期少，所以，黄体期的E2峰值低于卵泡期。StAR蛋白是甾体激素合成决定因素，卵泡期的孕酮低由此决定。LH峰诱导了颗粒细胞StAR蛋白大量表达。
黄体期孕激素
黄体期合成孕酮量大，肝脏无法将其完全代谢，所以血浆中可以测定到。
黄体期主要是由颗粒黄体细胞合成孕酮，孕酮是颗粒细胞代谢终产物。由于黄体期颗粒细胞建立了血循环，孕酮直接入血，免去穿越，因此，17羟孕酮呈低水平，孕酮/17羟孕酮比值升高。
黄体形成——功能调控
排卵后黄体功能的调控受：LH分泌模式、LHR、 FSH、甾体激素合成的各种酶类活性变化（3β-HSD,CYP17.CYP19,或侧链裂解酶）。
颗粒细胞数量和摄取胆固醇能力也影响黄体功能，这些在卵泡期已经形成。LH峰后7小时，颗粒细胞停止分裂开始终末分化，基因表达模式改变为黄体特异性模式。
黄体期孕激素和雌激素的分泌受LH分泌的脉冲模式控制。
卵泡期LH的脉冲频率和高度调控随后的黄体期的功能，与黄体期的LH调控一致。
卵泡期FSH水平的降低可导致黄体期的缩短和较小黄体的发育形成。卵泡期或黄体期连续应用LH能缩短黄体持续的时间、降低LH分泌浓度、减少LH脉冲频率或高度。
其他促黄体因子还有PRL、GH、IGF-I、抑制素A、oxytoxin、PGE2、PGI2、 relaxin等。
黄体溶解
如果没有妊娠，由于P4和E2负反馈，黄体功能于排卵后9-11天开始下降，孕酮和雌激素下降，然后黄体细胞数量减少，结构开始降解。
精确的黄体溶解机制尚不明:
雌激素和前列腺素可使黄体溶解，注射雌激素可致哺乳动物卵巢的黄体溶解（对侧不出现）。但人体卵巢黄体细胞缺乏雌激素受体?
前列腺素F2α通过促进合成内皮素-1，抑制甾体激素合成，促进生长因子和TNF α合成，诱导细胞凋亡。
催产素和血管加压素通过自/旁分泌机制促进黄体溶解。免疫因素。
LH可降调自身受体，引起黄体致密化不是因为LH的脉冲分泌而是因对LH不敏感，导致黄体期终止。
最后，在孕酮水平降低时，MMPs可促进黄体溶解。黄体溶解后成为致密瘢痕构成的白体。
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