呔！H型高血压&脑卒中，看你还能作祟多久！
2016-09-08 医学界心血管频道
国家十三五精准医学专项聚焦H型高血压、脑卒中，旨在遏制我国脑卒中的高发趋势。今天，在于西安召开的CSC 2016上，数位心血管领域的专家也纷纷就这一项目做出了介绍。
来源：医学界心血管频道
H型高血压是我国最常见的高血压类型，也是我国脑卒中高发的罪魁祸首。为扭转我国脑卒中高发并高速攀升的态势，国家十三五精准医学重大专项专门立项对精准防控H型高血压、进一步降低脑卒中的发病率，进行分子水平的深入研究。
该项目的首席科学家是北京大学第一医院的霍勇教授，霍勇教授与其团队在该领域建树颇丰。
2007年，霍勇教授团队在世界上首次确认长期适量补充叶酸，能够显著降低脑卒中风险。此后，该团队又设计实施了我国心血管领域样本最大（超过2万人）、随访时间最长（平均4.5年）的随机双盲对照临床试验——CSPPT，最终确认降压药与叶酸的复方制剂能够较单纯降压更有效地降低21%的脑卒中发病率。
该研究成果于2015年4月在国际顶级期刊JAMA发表后，在国内外医学界引起强烈反响，被美国哈佛大学专家誉为“精准设计，完胜其余”，并获得国际医学权威机构的最高级别举荐。
国家卫计委撰文将这一研究誉为“为全球脑卒中预防开出了一张科学循证、靶点明确、疗效佳的中国处方”；该成果的广泛应用“每年可预防111万（约30%）脑卒中的发生”；“每年将为国家节约1110亿元”。刚刚发表在JAMA内科学子刊上的另一重要成果显示，降压药与叶酸的复方制剂，在显著降低脑卒中风险的同时，还能显著减缓慢性肾损害的发生。
然而，采用规范的降压药与叶酸的复方药物控制H型高血压，脑卒中的剩余风险仍较高，提示H型高血压患者脑卒中高发的深层机制尚未阐明。如何识别H型高血压群体中的高危个体，进行早期精准预防，有待进一步研究。
为解决这一重大医学和公共卫生学难题，在今天的曲江国际会议中心，由中华医学会前任主任委员霍勇教授、现任主任委员葛均波院士、候任主任委员韩雅玲院士联袂主持的国家十三五“H型高血压精准医学项目”正式启动。
来自全国30个省市自治区、120家三级医院的重要专家参加了启动会。霍勇教授系统地介绍了H型高血压十二五重大专项的重要发现，介绍了十三五期间的几项主要研究方向，以及以医院为基地的十万高血压队列、以社区为基地的百万高血压队列建设方案。
韩雅玲院士也就子课题“H型高血压PCI患者心脑血管事件防控”做了介绍，葛均波院士号召各级医院积极参与，为中国人自己的心血管疾病防控贡献自己的数据。
与会专家对项目实施细节、惠民措施、技术路线等进行了充分的交流和讨论。第一批医院项目单位在9月底即将正式启动入组工作。该项目将对全国10万患者开展规范的H型高血压诊疗。项目开展的同时，将实施一系列惠民政策，减免医药费用，并对项目的实施进行科学规范的管理、指导，进行科学的数据采集。
我们相信，该项目最终成果的广泛应用，有可能大幅度降低我国脑卒中的发生率，彻底扭转脑卒中高发和高增长的态势。
让我们期待这一天的到来！
H型高血压
H型高血压为伴有高同型半胱氨酸血症-简称高血同(homocysteine,Hcy≥10umol/L)的原发性高血压[1] 。
北京大学第一医院李建平教授等在一项6城市(北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安)的研究数据显示，我国成年高血压患者中，H型高血压约占75%（男性占91%，女性占60%)[2] 。
引起原因
引起原发性高血压的原因有：（1）遗传因素，（2）饮食，高钠低钾膳食有关，（3）精神应激，长期处于紧张、高压状态，（4）肥胖，（5）口服避孕药等。
引起Hcy升高的原因主要有：（1）维生素B6、B12与叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足导致的同型半胱氨酸生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍密切相关；（2）与遗传基因有关，研究证实MTHFRC677TTT基因型的同型半胱氨酸水平是CT/CC基因型的两倍[3] ；（3）富含蛋氨酸蛋白饮食。
发生机制
高同型半胱氨酸血症是以血Hcy水平增高为特点，是动脉粥样硬化与动脉硬化的独立危险因素，与外周血管疾病及脑血管疾病、高血压及高血压性心脏病、冠状动脉阻塞及血栓形成的发生密切相关。许多研究证据发现Hcy可破坏血管内皮细胞，引发血管结构发生改变等，导致血管功能紊乱[4-6] 。2010年美国学者对有关机制的研究进行了综述：高同型半胱氨酸血症引起血管功能紊乱主要通过两条途径:第一条为升高血压；第二条为损害内皮NO源性血管舒张活性。Hcy激活金属蛋白酶诱导胶原合成导致弹力与胶原比值的失衡而损害血管的弹性。血管内皮的高Hcy的代谢产物影响平滑肌细胞，导致血管功能紊乱而引起高血压；Hcy在体内代谢产生硫化氢(H2S)，而H2S是很强的抗氧化剂及血管舒张因子。当高Hcy血症时，通过抑制胱硫醚-γ-合成酶(CSE)引起H2S产生减少，从而引起高血压及血管疾病。
另外，高同型半胱氨酸血症引起高血压的学说还与血管紧张素转化酶活性增加有关。有研究显示H2S阻滞内皮细胞血管紧张素转化酶(ACE)活性[7] 。还有研究显示Hcy诱导血管内皮细胞AT1受体相关的金属蛋白酶-9和胶原合成，导致高血压血管重构的发生。[8]
临床危险性
H型高血压即是高血压合并高同型半胱氨酸，二者协同增加心脑血管事件的风险，产生1+1>2的效应。Graham等[9] 的大样本流行病学研究证明，“H型”高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25-30倍。该研究还确证了“H型”高血压患者的两种危险因素——高血压和高同型半胱氨酸血症，在导致心血管事件上存在明显的协同作用，在男性约增加12倍风险，在女性达28倍，而同型半胱氨酸升高与高血脂、吸烟等危险因素之间的协同作用不明显。
大量研究表明，血浆同型半胱氨酸水平(Hcy)升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素，血浆Hcy水平与发生心脑血管事件的风险呈正相关，与高血压一样，无明确分界值[10] 。
Wald等[11] 的Meta分析表明，血浆Hcy每升高5umol/L，脑卒中风险增加59%(OR=1.59;95%CI:1.30-1.95)；而Hcy降低3umol/L可降低脑卒中风险约24%(15%-33%)，同型半胱氨酸的高低对卒中发生风险的影响大于冠心病。国内具有代表性的一项研究同样表明，脑卒中患者Hcy水平显著升高，高Hcy人群脑卒中风险增加87%(OR=1.87;95%CI;1.58-2.22)。高Hcy的危害已经被广泛认可并列入脑卒中防治指南中[12] -[13] 。
专害中国人
我国高血压防治指南指出，在我国人群血压升高导致卒中发病的强度为西方人群的1.5倍。
与西方人群相比，我国人群的Hcy水平较高，Hao L等[14] 的研究表明，中国人群高Hcy发生率高，以血浆Hcy>16umol/L为判断标准，南方为7%，北方为28%。以血浆Hcy>10umol/L为判断标准，则南方为32%，北方为58%，平均45%。高血压人群Hcy水平显著高于正常人群。李建平等[2] 研究中中国高血压人群基线Hcy均值约为15umol/L，如以血浆Hcy>10umol/L为标准，总体高Hcy发生率为75%，其中男性为91%，女性为63%，男性Hcy平均水平高于女性。
我国人群Hcy水平较高具有遗传、环境和生活习惯多方面的原因。首先，我国人群的MTHFR677TT基因型的携带率约为25%，远高于西方国家10%-16%的水平。TT基因型患者的血浆Hcy水平高，叶酸水平低。荟萃分析同样表明，MTHFRC677TTT基因型与脑卒中的发生呈显著正相关(OR1.50;95%CI:1.23-1.84)[15] 。
其次，食物中的叶酸摄取主要是通过水果和绿色蔬菜，但是我国饮食的特点是富含叶酸食物摄入量少，且习惯把蔬菜等食品烹调后食用，使大量的叶酸遭到破坏。
因此，中国人群特别是高血压人群是高Hcy血症的高发人群，在脑卒中防治中具有重要的干预价值。
据Wei JW全球健康研究所在我国2006-2007年期间，在48家三级医院和14家二级医院5255名脑卒中患者调查结果的报告[16] ，平均每位急性脑卒中住院患者的医疗费用是11216元人民币，相当于我国居民平均年收薪酬的一半以上。据卫生部卫生经济研究所报告，脑卒中给我国每年带来的社会经济负担达400亿元以上。慢病发病年龄的提前和人口老龄化趋势的加速，不仅脑卒中防控的形势更加严峻，而且它的经济负担也是我国经济社会发展水平、政府社会的投入、家庭承受能力所难以应对的。每年大量脑卒中患者的发生和复发也是“看病难，看病贵”问题继续恶化的一个重要原因。但是，脑卒中是可预防、可干预的一类疾病，有效控制H型高血压约可以减少72%的脑卒中发生。
治疗方案
中国高血压防治指南2010在评估危险因素指标中增加了对同型半胱氨酸血浆水平的测定，并规定≥10umol/L为高同型半胱氨酸血症，为独立心血管病危险因素。H型高血压的治疗方案：控制及管理血压的同时，控制高同型半胱氨酸血症即是否有效降低Hcy。有荟萃分析结果显示，每降低血浆同型半胱氨酸3umol/L，即可降低冠心病风险11%，降低卒中风险19%[17] 。
控制H型高血压关键在于降低血压并降低Hcy，改善生活方式及积极药物治疗是关键。
生活方式
生活方式干预包括适当控制富含蛋氨酸蛋白饮食，补充富含叶酸、维生素B12的食物，例如：猕猴桃、菠菜、黄豆等。
药物治疗
为进一步明确补充降低Hcy对预防脑卒中的效果，一项[18] 共纳入16000多例受试者(多伴有心、脑、肾损伤、糖尿病或多重危险因素)Meta分析结果表明，服用叶酸超过36个月(RR=0.71;95%CI:0.57-0.87)和Hcy降低超过20%(RR=0.77;95%CI:0.63-0.94)的人群中更为显著。Albert等[19] ，一项大规模随机、对照、双盲试验研究WAFACS证实血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物和补充叶酸在降低患者心脑血管事件风险方面具有协同作用(ACEI+叶酸治疗组RR=0.81，非ACEI+叶酸治疗组:RR=1.15,P=0.03)。末见其他降压药有类似协同作用。
服用叶酸日剂量0.8mg可以达到降低Hcy最佳效应。一项Meta分析[20] 涉及受试者2596人，分析了不同剂量的叶酸以及合用维生素B12和B6对血浆Hcy水平的影响。在以性别标化和治疗前血浆叶酸浓度在12nmol/L和tHcy水平在12umol/L的前提下，分析结果显示，叶酸剂量为每日0.2mg,0.4mg,0.8mg,2.0mg和5.0mg时，Hcy浓度下降13%、20%,23%、23%和25%;同时加服维生素B12(400ug/d)可使Hcy进一步下降7%，而加服维生素B6似乎没有明显增强叶酸降低Hcy的作用。研究者认为，每日服用0.8mg叶酸可能会产生最好的降低Hcy的作用。Wald DS等[21] 的一项随机对照临床研究同样表明，0.2mg,0.4mg,0.8mg,1.0mg/d叶酸剂量组中，0.8mg/d叶酸剂量具有最佳的降低Hcy疗效。
马来酸依那普利叶酸片以经典ACEI依那普利与0.8mg叶酸为基础组方。经北京大学第一医院李建平教授等[2] 在中国6个研究中心的RCT临床验证，依那普利叶酸片用于轻、中度原发性高血压患者降压、降低Hcy安全、有效。李建平教授等人的进一步分析表明[22] 依那普利叶酸片对H型高血压(Hcy>10umol/L)患者疗效最佳，这表明依那普利叶酸片是H型高血压患者的最佳选择和基础用药。
孙宁玲等研究[23] 表明使用依那普利叶酸片固定复方降压、降低Hcy疗效明显优于降压药和叶酸的简单联合。
中国高血压的防治重点应该是在控制血压的同时，降低同型半胱氨酸。阜外高血压诊治中心吴海英教授在北京举办的“北京国际心血管病论坛”上发表了上述观点。
我国科学家针对我国脑卒中是第一位死因特点，研发出的一类新药依那普利叶酸片复方制剂，可以同时降低血压和同型半胱氨酸，为我国H型高血压控制和脑卒中预防提供了一个重要手段。大量研究表明：0.8 mg叶酸降同型半胱氨酸作用最强，而且安全。常用规格的依那普利叶酸片含有0.8mg的叶酸，是唯一批准上市的最佳剂量规格。2010年版中国高血压指南中明确指出：
我国高血压人群伴有HHCY*比例较高 75%属H型高血压
降低同型半胱氨酸可以有效降低脑卒中
HHCY*是脑卒中的独立危险因素，显著增加高血压患者血管事件风险，指导高血压高危分层管理
HHCY*检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是≥10μmol/L
采用多效固定复方制剂“依那普利/叶酸片（依叶）”，具有降低心脑血管事件风险的优效性[24]
治疗误区
改变饮食可以降低同型半胱氨酸吗
Hcy是人体必须氨基酸——蛋氨酸代谢中不断产生的中间产物；Hcy升高可能因为环境因素(不良的饮食结构及习惯)或者基因因素(MTHFR限速酶活性下降使Hcy代谢异常)，因此改变饮食减少富含蛋氨酸食物的摄入，多食新鲜的蔬菜水果有益降Hcy。但是叶酸是一种B族维生素，人体自身不能合成，必须每天从食物、饮料、药物等外源性物质中获得来维持机体代谢的需要。含叶酸的食物很多，但由于天然的叶酸极不稳定，易受阳光、加热的影响而发生氧化，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。专家观点：控制Hcy水平，行为改变要先行，药物治疗是关键。
是否所有的叶酸都可以来降低同型半胱氨酸（Hcy）
上市的叶酸有0.4mg,5mg两种规格，0.4mg小剂量叶酸片，在2000版药典用法用量中明确为“预防用药”，主要用作预防神经管畸形的初发和再发，而且能够起到预防孕妇贫血、重度妊娠反应、自然流产和促进胎儿中枢神经系统正常发育，预防胎儿宫内发育迟缓等作用。5mg为“治疗用药”，主要用作维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血。
马来酸依那普利叶酸片10mg/0.8mg是唯一获得国家药监局批准的用于治疗伴有血同型半胱氨酸升高的高血压的药物。
高血压患者应走出不愿意服药、不规律服药、不难受不吃药的误区，积极进行药物治疗
高血压患者服药"三不"特点主要表现为，一是不愿意服药；二是不规律服药，不遵医嘱，一味地根据广告和别人的用药经验服药；三是不管血压升高程度，自己凭感觉服药，感觉不难受不吃药。建议高血压患者一定到医院查找病因，检查有无糖尿病、心肾损害或相关疾病，并按规律服药，平稳降压。特别重要的是，高血压“高危和很高危”患者必须立即开始药物治疗，H型高血压作为特别危害中国人的高危类型，必须最大程度地对高血压本身和相关的、能够改变的心血管病危险因素进行干预治疗。
