宋代大文豪苏东坡曾在诗中写道：“食土蚓无肠，亦自终夕叫。”吃土，或俗称“土”的矿物，在常人看来，或是一种怪癖。然而实际上，传统中药和现代药物中也有许多源于矿物类的“土”成分。
北京时间2021年2月10日凌晨，南京大学与澳门大学的合作团队在Cell Reports在线发表论文——“Smectite promotes probiotic biofilm formation in the gut for cancer immunotherapy”。
该研究发现蒙脱石（一种临床上治疗腹泻的经典药物，也是一种硅酸盐粘土）可有效促进乳酸菌在小鼠肠道的定植与富集，引发抗肿瘤免疫反应，从而提高抗肿瘤免疫疗效。
人的肠道中生活着数万亿的共生细菌，对于维持机体的正常功能发挥重要作用。一方面，当生理环境发生变化，打破肠道菌群的平衡，会加速包括癌症、肠炎、肥胖等多种疾病的发生发展。另一方面，肠道菌群中的乳杆菌、双歧杆菌等益生菌，本身具有激活宿主免疫，增强机体对肿瘤免疫疗法响应的作用。因此，使用益生菌调控免疫系统是一种具有潜力的抗肿瘤策略。目前常用到补充益生菌的方法主要是口服益生菌和粪菌移植，但前者难以在肠道定植，后者存在病原菌感染的风险。开发新的、安全有效的在体内定植益生菌的方法十分重要。
研究者首先测试了口服蒙脱石后小鼠肠道微生物群的变化，发现蒙脱石处理组的小鼠具有更高的乳酸菌和双歧杆菌比例。扫描电镜显示，体外培养的蒙脱石与不同细菌的微球，仅乳杆菌和双歧杆菌能够在蒙脱石颗粒表面形成生物被膜结构。这是由于蒙脱石具有离子交换微观结构，可选择性促进代谢产生乳酸的乳酸菌在其表面上形成生物膜，为乳酸菌抵抗不利环境提供保护。
随后，研究者证明了口服蒙脱石能够通过改变小鼠肠道菌群、发挥抑制肿瘤生长的作用。并且，考虑到肠道中固有益生菌的数量较少，研究人员在体外构建了蒙脱石-乳酸菌微球，并喂食黑色素瘤模型小鼠，显示出了比单独使用蒙脱石或乳杆菌更显著的抗肿瘤效果。
那么，定植的乳酸菌是如何发挥作用的呢？研究者在初步机制探索的基础上，进一步使用TLR2基因敲除小鼠和报告细胞模型，揭示了蒙脱石-乳酸菌微球在肠道中，通过TLR2受体介导树突状细胞（DCs）的成熟，刺激CD8+T细胞的增殖,上调细胞因子IL12,IFN-γ等的表达。更为有趣的是，这一机制可将成熟的DCs从肠道组织驱动到肿瘤中，发挥抗肿瘤作用。
最后，为考察这一发现的应用潜力，研究者将蒙脱石-乳酸菌微球与化疗或免疫治疗联合使用。在小鼠模型中，与单独使用蒙脱石-乳酸菌微球、阿霉素或PD-1抑制剂相比，蒙脱石-乳酸菌微球联合阿霉素或抗小鼠PD-1抗体均表现出更好的抗肿瘤效果。
图1. 机制示意图
这一研究，基于意外发现的蒙脱石对乳杆菌形成生物膜的特殊支持作用，开发出一种促进益生菌在肠道定植并进一步激活树突状细胞的新策略，并初步证明了其应用于肿瘤免疫治疗的良好效果。由于蒙脱石作为腹泻类药物已在全球应用近半个世纪，相关的安全性数据较为充足，使得这种方法具有很高的临床转化潜力。
该研究得到国家自然科学基金、江苏省杰出青年基金、澳门科学技术发展基金的支持。第一作者为南京大学博士研究生韩丛薇，通讯作者为南京大学董磊、张峻峰和澳门大学王春明。南京大学研究生宋金戟、胡俊青、傅蕙洁、兴振与澳门大学研究生冯雁贤、母若雨、濠江博士后学者王珍珍、王琳涛等亦作出重要贡献。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108706
