中国前列腺癌患者，实现PSA深度速降，高质量远生存，该如何优选治疗方案？
前列腺癌是男性第二大常见恶性肿瘤，严重威胁了全球男性的生命健康。基于前列腺癌雄激素依赖的特殊性质，手术及药物去势治疗为患者带来了较好的疗效。雄激素受体（AR）抑制剂通过阻断激动剂与AR，从而抑制AR信号通路的正常激活，达到治疗前列腺癌的目的。从传统的氟他胺、比卡鲁胺到恩扎卢胺、阿帕他胺等新型AR抑制剂，前列腺癌的药物治疗方案和疗效近年来有了突飞猛进的进展。但遗憾的是，在经历内分泌治疗后，最终几乎所有前列腺癌患者都会进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。
阿帕他胺作为一种选择性、竞争性新型非甾体AR抑制剂，随着TITAN和SPARTANⅢ期研究数据的公布，证实其联合雄激素剥夺治疗（ADT）能够为前列腺癌患者带来显著的生存获益。在中国真实世界的临床实践中，阿帕他胺的疗效和安全性如何？现本文撷取天津医科大学第二医院真实世界研究的重点进行整理和分析，旨为进一步了解阿帕他胺的临床疗效和前列腺癌内分泌治疗药物选择上提供数据参考。
患者资料
入组患者治疗类型：研究共入组86例使用阿帕他胺+ADT治疗的前列腺癌患者，其中52%（45例）为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）；19%（16例）为非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）；15%（13例）为系统性治疗后手术的mHSPC。
既往治疗方案：在有既往治疗史的患者中，近一半的患者接受过联合雄激素阻断治疗（CAB，比卡鲁胺/氟他胺+ADT）。
患者基线状况：在45例mHSPC患者中，中位年龄为66岁，入组时中位PSA为50.61ng/ml；76%的患者Gleason评分≥8分，18%的患者Gleason评分＜8分；62%的患者骨转移≥4处，79%的患者存在淋巴结转移。
表1 患者基线情况表
研究结果
所有患者接受阿帕他胺联合ADT治疗及随访，截止数据统计时间，有8例患者脱落及停药，2022年4月-2022年5月有30例未复查患者，现将48例患者PSA数据进行统计分析。
PSA整体应答情况：89.58%的患者PSA下降＞90%；6.25%的患者PSA下降50%-90%；4.17%的患者PSA下降＜50%。（见图2）
在22例复查的mHSPC患者中，所有患者均实现PSA下降，其中86.3%患者降幅＞90%。86%的患者虽然仅接受3-4个月的治疗，但数据分析提示仍有63%的患者PSA下降至4ng/ml，27%患者PSA下降至0.2ng/ml，目前PSA仍持续随访中。（见图3）
在10例复查NM-CRPC患者中，90%的患者实现PSA下降，其中50%患者降幅＞90%，其中30%患者PSA下降到0ng/ml，目前PSA仍持续随访中。（见图4）
图2 48例患者PSA应答情况
图3 mHSPC患者PSA应答情况
图4 NM-CRPC患者PSA应答情况
安全性分析
50%的患者随访中未发生不良事件。
常见不良事件依次为：乏力、潮热、皮疹、厌食。
有9%（8例）的患者发生皮疹，大部分为1-2级皮疹，多数在用药后2-3个月，6例皮疹患者为mHSPC，经处理后均已恢复用药。
研究结论
上述真实世界研究旨在探讨阿帕他胺在真实世界的疗效和安全性，研究结果显示在2022年4月-2022年5月接受PSA随访的48例患者中，89.58%的患者PSA下降＞90%，PSA反应率和安全性基本与TITAN和SPARTANⅢ期研究结果一致，初步显示临床实际用药中绝大多数患者能够从阿帕他胺联合ADT的治疗中获益，且安全性良好。但由于真实世界研究样本量的局限性，随访时间短及随访数据部分缺失，可能存在病例偏倚。而后将继续对真实世界病例进行跟踪随访来评估阿帕他胺治疗前列腺癌的长期疗效和安全性。
★专家点评一
主任医师，教授，医学博士 中国抗癌协会膀胱癌学组组长； 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会副主任委员； 中华医学会泌尿外科分会委员； 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员； 中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员； 中国医促会泌尿外科分会常委； 中国抗癌协会尿路上皮癌指南编写组组长； 中华医学会肾癌指南编写组副组长； 《中华泌尿外科杂志》、《中华内分泌外科杂志》、《机器人外科学杂志》、《微创泌尿外科学杂志》等编委。
据GLOBOCAN 2020数据显示，在全球范围内前列腺癌是男性发病率第二的恶性肿瘤，死亡率位于第五位[1]。近年来，欧洲许多国家以及日本的前列腺癌死亡率逐渐呈现下降趋势，研究分析表明，这可能得益于PSA筛查的推广，使得更多前列腺癌患者在疾病早期就被发现并治疗。而我国男性对前列腺癌的认识且疾病早期筛查推广不足，大多患者在确诊时已出现远处转移，因而相较于欧美国家的早期患者预后较差、死亡率偏高[2]。而大多数mHSPC患者接受标准治疗后仍会出现疾病进展，一旦进入mCRPC阶段，其总生存期（OS）会大大缩短，死亡率也将显著增高，因此在mHSPC阶段采用更为积极有效的治疗手段，延缓患者进入mCRPC阶段的时间将很大程度改善患者的OS。
对于首诊为转移性前列腺癌患者的治疗，《CSCO前列腺癌诊疗指南2022》[3]指出若无联合治疗的禁忌症，不推荐单独使用ADT治疗，应在ADT的基础上联合其他治疗。在药物治疗策略选择方面，依据2021年ASCO-GU上TITAN研究[4]结果，阿帕他胺联合ADT治疗能够为mHSPC患者带来极为显著的生存获益，与单纯ADT治疗相比，联合治疗可显著降低48%的死亡风险，患者4年生存率从38%显著提升至65.2%，TITAN的Ⅲ期研究结果提示阿帕他胺方案治疗mHSPC疗效显著。同时，PSA的下降程度与患者预后直接相关。相关研究提示，PSA下降至≤0.2ng/mL的患者获益更高，死亡风险降低83%，且下降至PSA≤0.2ng/mL的时间越短，OS越长[5]。在TITAN该研究的亚洲人群数据中，73.9%的mHSPC患者在接受阿帕他胺方案治疗后，中位不足2个月就能将PSA降到0.2ng/mL以下，从而改善前列腺癌生存获益。
上述天津医科大学第二医院的真实世界病例汇总数据，体现了阿帕他胺对于PSA的深度速降作用且长期稳定控制于极低水平，无疑为mHSPC患者的长期生存获益奠定了良好基础。
★专家点评二
中国医师协会泌尿外科学分会委员；
中华医学会泌尿外科基础学组委员； 天津医师协会泌尿外科分会副会长； 中西医结合学会天津泌尿外科分会副主任委员； 天津医学会泌尿外科分会组织委员、常务委员； 完成省部级科研成果3项、获天津市科技进步二等奖、主持国家自然科学基金。
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NM-CRPC患者可按照转移风险分为两类。研究显示，与PSA倍增时间（PSADT）＞10个月的NM-CRPC患者相比，PSADT≤10个月的患者疾病进展更加迅速，中位无转移生存期（MFS）及中位OS均更短。权威指南由此将PSADT≤10个月的NM-CRPC患者定义为高危转移风险患者。因此对于NM-CRPC患者，尤其是PSADT在10个月之内，在疾病发展过程中很容易出现转移并最终导致患者死亡[6]。在NM-CRPC阶段，如果能够推迟进入mCRPC阶段的时间，将会延长患者的OS。
三项有关NM-CRPC的临床研究，改变了目前NM-CRPC患者的标准治疗方案。SPARTAN（阿帕他胺）研究、PROSPER（恩扎卢胺）研究以及ARAMIS（达罗他胺）研究都以MFS作为主要研究终点，研究的患者人群为PSADT在10个月之内的患者，其中有2/3的患者PSADT小于6个月。三项研究均显示治疗组较安慰剂组的MFS有显著延长，其治疗组与安慰剂组的MFS分别为：SPARTAN（阿帕他胺）研究40.5个月VS16.2个月；PROSPER（恩扎卢胺）研究36.6个月VS14.7个月；ARAMIS（达罗他胺）研究40.4个月VS18.4个月。基于以上研究结果，对于转移风险较高的NM-CRPC患者（PSADT在10个月之内），建议在ADT的基础上进行联合治疗。
上述真实世界研究中纳入了一定数量的NM-CRPC患者病例，研究结果显示阿帕他胺治疗此部分患者能够快速、深度、持久降低PSA，对于延缓疾病进展至mCRPC阶段从而带来更长久的生存获益具有重要意义。
天津医科大学第二医院的真实世界病例汇总数据体现了阿帕他胺无论在mHSPC还是NM-CRPC的治疗上均能够实现PSA深度速降的优异疗效，且安全性良好。同时，阿帕他胺是中国拥有mHSPC及NMCRPC双适应症且已纳入医保的新型内分泌治疗药物。上述真实世界研究将继续跟踪随访患者，为临床医生实际用药选择提供更多数据参考。也期待阿帕他胺能够造福更多前列腺癌患者，为其带来长久的生存获益。
刘冉录 教授
天津医科大学第二医院泌尿外科主任医师
医学博士，主任医师，博士研究生导师；
天津市泌尿外科研究所前列腺疾病研究室副主任；
天津医科大学新世纪优秀创新人才；
天津医大二院泌尿外科前列腺疾病PI，前列腺癌亚专业组主诊医师；
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）微创学组委员；
中国老年医学学会泌尿外科分会常务委员；
天津市医师协会泌尿外科医师分会常务委员；
天津市抗癌协会常务理事；
天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常务委员；
天津市医疗健康学会泌尿外科专委会委员；
天津市医学会泌尿外科分会委员；
天津市医学会泌尿外科分会老年前列腺疾病及机器人学组委员；
擅长前列腺癌的诊断与治疗，包括前列腺癌的早期筛查、前列腺穿刺活检、前列腺癌粒子植入术、机器人辅助腹腔镜前列腺根治性切除术及晚期前列腺癌的精准治疗等。
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参考文献
