艰难困苦,玉汝于成------治疗性乙肝疫苗
II 期 B阶段研究的首要目的是:评价慢性乙肝患者单独使用治疗性疫苗的疗效。次要目的是:观察治疗的安全性和耐受性,为后续临床研究确定合理的剂量和疗程。与 II期 A阶段不同,B阶段做了如下调整。 表 1:治疗性乙肝疫苗 II期 A与 II期 B方案的差异比较 II期A-II期B 病例总数-40多预计360(不低于300) 治疗期24周28周 给药次数-4次-6次 分组 对照组、600μg、900μg、-对照组、600μg、900μg 600μg+INF-γ+GM-CSF 随访期24周48周 后续阶段-无--76 周研究结束后,受试者自愿决定可以进 -入第二阶段,给药者继续使用原有剂量, -对照组进行给药,随访至3 年(144周) 从临床方案的变化来看,有如下几点值得注意: 1)病例大幅增加,完全满足临床研究需要。 2)给药剂量加大。II 期 A 阶段初始效果不明显,可能是给药剂量不足,刺激不够强。II期 B阶段,增加了 50%的给药次数,等于免疫刺激增加了一半。 3)治疗期和随访期延长。从 II 期 A 阶段的结果看,药物起效比较缓慢,清除感染病毒肝细胞的半衰期较长,因此在 48周内没有明显的效果。II期 B阶段将随访期延长至 76 周,确保药物的治疗效果得到检验。此外,在 76 周研究结束后,还将进行开放性设计的第二阶段,能更好的评价药物的治疗效果。由于 II期 B阶段的病例数多,达到 III 期临床要求,因此如果 II 期 B 结束后,疗效很好的话,III 期临床可能会很快开展,缩短临床时间。 2.5 治疗性乙肝疫苗相对现有治疗方案具有优势 慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗。目前公认有效的抗乙肝病毒药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物。一般而言,干扰素类的优点是:疗程相对固定,e 抗原血清转换率较高,但其给药比较麻烦,不良反应明显;核苷类似物的优点是:口服方便,抑制病毒作用强,但 e 抗原血清转换率较低,效果不持久,而且容易出现耐药变异 。 国内外目前采用较多的治疗方案包括:α-干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。我们就这些治疗方案与治疗性疫苗进行比较。 表 2:治疗性疫苗临床结果与现有治疗方案比较 从比较结果看,治疗性乙肝疫苗的优点较为明显: 1)疗效较好,目前 II 期 A 阶段临床结果中,e 抗原转阴比例超过 50%,高于现有其他治疗方案。 2)反弹很小,目前没有出现明显的反弹,其他药物长期用药,都存在反弹问题。 3)耐药性不明显,治疗性疫苗产生耐药性的可能性不大。 4)不良反应轻,目前观察到一些较轻的免疫反应,而干扰素不良反应比较严重。 5)病人的依顺性好,由于给药次数少,病人的痛苦较少,医生和病人容易接受,其他如干扰素,在半年的疗程中隔天打针,核苷药物是每天使用,比较麻烦。 我们认为,这些优点将有助于该药品完成临床研究,并获最终得新药证书。 目前临床常用的治疗方案最低费用都在 5000 元/疗程以上,我们预计治疗性疫苗的单疗程费用可能不高于这些方案,较低的定价有助于市场开拓。我们假定治疗性乙肝疫苗未来上市定价在 5000 元/疗程。需要说明的是,如果未来的临床研究能复制目前的结果,则治疗性乙肝疫苗可能成为临床的首选治疗方案,届时该药品将具有很强的定价能力。 表 3:目前乙肝治疗药物费用比较 除了 II期 B阶段有效性试验部分,该药物还将做另一组试验,即治疗性疫苗与现有核苷类药物联合用药。 这一组的临床方案未公布, 但我们推测也将选择约 300 多个病例进行临床,预计在 II期 B有效性试验全面开始后进行。联合用药的优点在于:选择病例更加容易,因为对照组本身就是使用现有药物,病人容易接受。如果这一组也能获得显著性效果,有助于将治疗性疫苗用于联合用药,扩大适应范围。 3、对治疗性乙肝疫苗的估值讨论 3.1 治疗性乙肝疫苗的市场前景分析 HBV 感染是世界性流行疾病,但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。从目前临床 II期 A阶段的成果看,疗效已经超过目前应用的药物,而没有明显的反弹是其超过现有药物的重要优势。即使考虑到 II期 B阶段临床,样本数扩大,治疗有效率可能减弱,但至少能成为一种治疗方案。如果 II期 B阶段临床结果能复制目前的数据,则治疗性疫苗将成为临床的首选,甚至替代现有其他治疗方案。 II期 B阶段拟选择 360个病例(保证 300个) ,已经达到 III期临床的要求。公司也提出 II、III期临床合并进行的申请。我们预计如果 II期 B第一阶段 76周试验结果较好,直接进入第二阶段,随访至 144周,等于是完成了 III期临床的要求。这将加快该药品的上市进程。 3.2 治疗性乙肝疫苗的价值测算 以目前的临床结果看,治疗性乙肝疫苗获得新药证书的可能性很大。临床过程的特点是:前一阶段成功,才能进入后一阶段;如果失败,则不能进入后一阶段。药品的价值只有在临床阶段不断成功后,才能实现,否则任何一阶段的失败,其价值都会归零。而且随着临床进展,其成功的概率是不断提高的,因此药物的价值也是不断提高。我们对每一阶段成功的概率做了测算,将 2013年药物上市的价值,按不同阶段的概率,并考虑折现率,推算出疫苗目前的内在价值。 我们认为,目前所处阶段为 II期 A阶段结束,进入 II期 B阶段。从目前结果看, II 期 B 取得成功的可能性至少在 60%;而二期 B 成功,进入 III 期研究,其成功概率估计在 80%;III 期成功后,上市的概率则在 95%。2013 年疫苗上市时的价值为 65.75元,假设折现率为 8%,则目前估值在 22元。 表 5:疫苗现阶段价值估算 3.3 临床进行过程将不断提高市场对其关注度 需要注意的是,随着临床进行,估值将迅速提高。II期 B阶段是关键性阶段,因为病例数足够多,具有统计学意义,所以 II期 B如果能复制目前 II期 A的结果,则该药品基本上确定是成功的。II期 B阶段目前已经开始,在全国 10多家临床医院搜集病例,陆续进入临床试验,按 76周的试验期估算,在 2011年上半年揭盲,届时对药物的有效性评价将是决定性的。换而言之,2011年疫苗业务的估值在 43 元左右,较目前有较大的提升空间。 此外,临床进展不是一个突跃事件,在 II期 B阶段半年给药期结束后,会每隔一段时间对入选的病例进行回访,检查各项指标。尽管是双盲随机试验,但是检验的结果累计后,可以分析出药物的治疗效果。从 II期 A的经验看,1年左右的时间将开始出现显效,由于 II期 B阶段给药剂量增加,显效的周期可能缩短。我们预计在 2010 年二季度起(因为 2009 年 3 月开始 II 期临床 B 阶段给药) ,会不断观察到临床结果,换而言之,2010年起,将是疫苗治疗效果不断被检验的过程,这也可能推动市场对疫苗的关注度。 3.4 治疗性乙肝疫苗如果成功,其意义重大 首先,它提供了一种优秀的慢性乙肝治疗方案。目前临床 II期 A阶段取得的成功已经超过现有治疗方案,因此该药物上市后,有望成为临床治疗乙肝的重要药物。 其次,它意味着在原理上,这一药物设计模式取得成功。研究者可以沿这一思路,对其他病毒性疾病治疗药物的研究起到借鉴作用。目前研究者正开展的研究包括对肿瘤疾病的治疗。我们认为未来在这一思路下开发新型药物的空间巨大。