新药述评 l 新型降压药物——比索洛尔氨氯地平片

新型降压药物——比索洛尔氨氯地平片

作者：魏娟娟¹，张梦迪^1,2，石秀锦¹，林阳^1*

^{单位：1.首都医科大学附属北京安贞医院 药事部；2.首都医科大学药学院 临床药学系}

文献来源：本文刊登于《临床药物治疗杂志》2023年3期

2012—2015 年高血压调查报告显示，中国 18 岁以上成年人中有 23.2%（约 2.45 亿）患有高血压^［1］，高血压的严重并发症，如脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾脏疾病的致残率和致死率高^［2］。我国高血压患者的控制率仅为 16.8%^［3］，治疗依从性不佳是影响血压达标率的重要因素之一，单片复方制剂可有效提高治疗依从性、减少药物不良反应、节省医疗费用^［4-6］。

钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCBs）联合 β 受体拮抗剂是我国高血压防治指南推荐的优化联合药物治疗方案之一^［3］，但国内上市此组合的单片复方制剂较少，仅有比索洛尔氨氯地平和阿替洛尔尼群地平，前者为目前国内唯一上市的长效制剂。该药最早于 2011 年在匈牙利上市，2021 年 5 月在中国上市，目前已在全球包括美国、德国、新加坡等 60 个国家上市。本文主要阐述比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的药理作用和临床疗效研究，为合理使用该药提供依据。

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药理作用

比索洛尔是高选择性的 β₁ 受体拮抗剂，主要通过抑制过度激活的交感神经而抑制心肌收缩力、减慢心率，从而发挥降压作用。与其他 β 受体拮抗剂相比，比索洛尔对心脏 β₁ 受体亲和力高，对支气管、血管平滑肌和调节糖脂代谢的 β₂ 受体的亲和力低，β₁∶β₂ 的选择性为103∶1。比索洛尔对呼吸道阻力影响较小，且不影响心力衰竭患者的肺一氧化碳弥散量^［7］。比索洛尔治疗高血压具有良好的临床疗效。2018 年一项队列分析利用英国临床实践数据库，纳入超过 10 万例高血压患者，研究显示，与其他 β 受体拮抗剂（包括阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔等）或非 β 受体拮抗剂（包括 CCBs、肾素血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、α 受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂和洋地黄类药物）相比，使用比索洛尔治疗后的 5～15 年，虽然心肌梗死、卒中及血栓事件的发生率差异无统计学意义，但比索洛尔组的死亡风险显著降低，可给患者带来持续的生存获益^［8］。

氨氯地平是长效二氢吡啶类 CCBs，主要阻断心肌和血管平滑肌的 L 型钙通道，抑制心肌和血管收缩，并通过抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，降低血浆中儿茶酚胺浓度，松弛小动脉，发挥持久的降压作用^［9］。其血管选择性较高，可安全用于血压控制不理想的高血压合并心力衰竭患者，长期使用可减少心脑血管事件的发生^［10］。与中效二氢吡啶类 CCBs（如硝苯地平、非洛地平等）相比，氨氯地平可显著减少卒中风险，并能一定程度降低急性心肌梗死风险^［11］。

理想的单片复方制剂应是 2 种降压药成分作用机制互补、降压作用协同，且不良反应相互抵消^［12］。比索洛尔和氨氯地平联合使用，一方面两药作用机制不同，降压作用协同；另一方面可相互抵消不良反应，比索洛尔在降压的同时可以减缓心率，抵消氨氯地平使用过程中可能出现的心率增快的不良反应，而氨氯地平可减弱比索洛尔可能产生的外周血管阻力增加的不良反应，见表 1。

表 1　β 受体拮抗剂和钙通道阻滞剂对血压及心血管系统的影响

注：↑ 表示增加或激活；↓ 表示降低或抑制；0 表示无影响；（）表示主要在大剂量用药后出现；SNS 表示交感神经系统；RAAS 表示肾素-血管紧张素系统

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药动学

比索洛尔是具有水脂双溶性的 β 受体拮抗剂，口服生物利用度高（>90%），首过效应低，半衰期长（9~12 h）^［13］。在体内通过双重途径代谢消除，50% 被肝脏代谢为非活性代谢物后从肾脏消除，剩余 50% 以原形经肾脏排出，因此，轻中度肝肾功能不全的患者不需要调整剂量。

氨氯地平口服吸收完全且缓慢，6～12 h 达到峰浓度，绝对生物利用度为 64%～90%，不受进食影响，循环中 95% 与血浆蛋白结合，血浆消除半衰期 35～45 h^［14］。90% 经肝脏代谢成无活性的代谢产物，肾功能不全的患者不需调整剂量。

比索洛尔与氨氯地平的单片复方制剂与自由联合的生物等效性一致。一项单中心、随机、单剂量、双向、交叉生物等效性研究在禁食条件下对 28 名健康男性受试者给予比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（10 mg/10 mg）与两药单成分联用比较，结果显示，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂和两药单成分联合时的生物等效性一致^［15］。另一项开放标签、随机、双周期、双序列交叉生物等效性研究在 30 名健康受试者中进行，结果显示无论在进食或禁食状态在下，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）与两药单成分联用具有生物等效性，且不良事件相当^［16］。一项研究探讨了 32 名中国健康受试者中氨氯地平和比索洛尔的药动学相互作用，对稳态血药浓度峰值与稳态血药浓度下面积进行对数变换，以计算单一治疗和联合治疗之间几何平均比的 90% 置信区间（CI），结果显示，90%CI 在0.8~1.25范围内，表明氨氯地平与比索洛尔之间无明显的药动学相互作用^［17］。

比索洛尔和氨氯地平的半衰期均较长，可同步的发挥药效，制成复方制剂后药动学特征匹配，无明显的药动学相互作用，可组成优势的组合。

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临床疗效评价

3.1　比索洛尔氨氯地平单片复方制剂可降低高血压患者的血压和心率

一项多中心、观察性研究纳入 801 例 2 级高血压患者接受为期 4 周比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）治疗，研究结束时，平均收缩压和平均舒张压降低至<140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率从（83.3±9.6）次降至（74.6±6.8）次（P<0.01）^［18］。

3.2　比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的降压效果优于比索洛尔或氨氯地平单药治疗

一项单中心、前瞻、随机、对照研究纳入 60 例 2 级高血压患者，比较比索洛尔氨氯地平单片复方制剂及单药治疗的降压效果，服药4周后，氨氯地平组及比索洛尔组中分别有 80% 及 90% 的患者在 2 周后需要增加比索洛尔或氨氯地平进一步控制血压，而单片复方制剂组仅有 5% 的患者需要添加第 3 种药物来控制血压^［19］。

一项锚定模拟治疗的研究纳入 457 例氨氯地平 5 mg 单药治疗血压未达标的高血压患者，比较氨氯地平（10 mg）与比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）小剂量联合治疗的降压效果，8 周后，小剂量联合治疗组较氨氯地平 10 mg 单药治疗组舒张压显著降低，平均治疗差异为 -3.3 mm Hg  （95%CI：-5.9～-0.7），而收缩压两组差异无统计学意义。小剂量联合治疗组的血压达标率（62.5%）较大剂量氨氯地平 10 mg 组的达标率（39.5%）高^［20］。

一项多中心、随机、比较研究纳入200例服用比索洛尔或氨氯地平单药治疗（5 mg）血压未达标的患者，转换为比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）第 6 周/ 12 周，根据血压达标情况继续维持单片复方制剂治疗或增加剂量至 10 mg/10 mg，结果显示 18 周后患者平均 SBP 较基线显著下降（P<0.01），平均心率显著降低（P<0.01），使用单片复方制剂后患者血压达标率提高为 83.2%^［21］。

3.3　比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的降压效果优于两药的单成分联用

一项德国的观察性研究纳入 10 430 例高血压患者，分为无合并疾病组、合并糖尿病组、合并心血管疾病组、合并糖尿病和其他心血管疾病组，研究从比索洛尔、氨氯地平的单成分联用转换为单片复方制剂对血压控制和依从性的影响。试验前 4 周由比索洛尔、氨氯地平的单成分联用转换为单片复方制剂，换药 6 个月后，与基线相比，4 组患者的 SBP 降低均 >10%，效应强度均Cohen's d>0.9，心率从平均（75.0±10.0）次降至（68.6±10.0）次^［22］。

3.4　比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的靶器官保护作用

一项俄罗斯的为期6个月的前瞻性、自身对照研究纳入 140 例高血压患者，通过超声心动检查评估比索洛尔氨氯地平单片复方制剂对心脏结构的改善作用。结果显示，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂改善了左心室结构和功能，白班工作人群的左心室形状正常的患者比例从 37.5% 增加至 44.8% （P<0.05）；同心及偏心左心室肥厚的比例分别从 30.6% 降至 23.9% （P<0.05）及 19.4% 降至 19.2%。日夜轮班人群的左心室形状正常的比例从 23.5% 增加到 33.3%（P<0.05）；而同心和偏心左心室肥厚的比例分别从45.6% 下降到 38.1%（P<0.05）和从 19.1% 下降到 17.4%。比索洛尔氨氯地平单片复方制剂靶器官保护作用对白天夜晚轮班工作的高血压患者效果更显著^［23］。

另一项俄罗斯的开放标签、自身对照研究纳入 100 例高血压合并缺血性心脏病的患者，既往服用降压药且血压不达标，服用比索洛尔氨氯地平单片复方制剂 4 周后，SBP 和 DBP 均显著下降（P<0.01），达标率分别为 90% 和 97%，服药后心率降低（P<0.01），24 h 动态心电图监测显示 ST 段压低发生率减少 50.5%（P=0.034），心肌缺血发作次数减少 54.8%（P=0.045）^［24］。

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安全性评价

3 项临床研究提示，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的总体不良反应发生率较低（<2%），其中最常见的为水肿、心动过缓、头晕头痛等轻微的不良反应，不需住院或停止治疗^{［22,25-26］}。在上述一项为期6个月针对 10 430 例高血压患者的非干预性研究中，服用比索洛尔氨氯地平单片复方制剂后总体不良事件发生率为 0.7%，发生最多的依次为水肿（0.4%）、头晕头痛（0.1%）、心动过缓（0.04%），9 例患者（占0.09%）因不良事件而终止研究^［22］。另一项针对 4228 例波兰高血压患者的观察性研究显示，不良反应发生率为 1.2%，水肿、头晕和心动过缓的发生率分别为 0.68%、0.14% 和 0.09%，7 例患者（占0.16%）因不良反应而终止研究^［25］。

前文所述的一项多中心、观察性研究纳入 801 例高血压患者接受 4 周比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）后，记录不良事件，用优秀、良好、满意和较差对耐受性进行分级，结果提示，耐受性为优秀和良好的患者共占 90.3%^［18］。

前文所述一项生物等效性研究纳入 30 名健康受试者，与基线相比，服用单片复方制剂的患者生命体征、体格检查、实验室值及心电图均无临床显著差异，出现尿路感染 1 例，但认为与服药无关，未出现其他严重不良反应^［16］。另一项生物等效性研究纳入 32 名健康受试者，比较了从单药（5 mg）切换到两药单成分联用（5 mg/5 mg）时的安全性，发现最常见的不良事件为轻度的转氨酶升高^［17］。

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依从性评价

比索洛尔氨氯地平单片复方制剂可减少服药片数，服药数量的减少可改善依从性。前文一项研究比较了 200 例由单药治疗转换为单片复方制剂后患者依从性的差异，根据患者服用药片比例（服用的片数除以规定的片数，乘以 100）衡量依从性（其中优秀：>90%、良好：76%～90%、中等：75%～51%、较差：<50%）。结果显示，服用单片复方制剂后患者的依从率提高了 26%^［22］。Hostalek 等^［26］的研究纳入 12 424 例东欧患者，依从性为优秀或良好的占 99%，更倾向使用单片复方制剂的占 90%。Czarnecka 等^［25］经过 6 个月比索洛尔氨氯地平单片复方制剂治疗，依从性优秀及良好的占比分别是 82% 及 15%。

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 用法用量、指南推荐意见及禁忌证

比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的常用剂量为 5 mg/5 mg，每日 1 次。对于难治性高血压或血压不达标者可增至 10 mg/10 mg，每日 1 次。对于高龄老年人、未使用过β受体拮抗剂的患者可以从低剂量 2.5 mg/2.5 mg 开始，如患者耐受，可以 2~4 周后增加剂量，从而使血压达标。当患者血压未达标但剂量增加受限，可加用其他类别的降压药物。

我国高血压指南指出 β 受体拮抗剂联合 CCBs 是降压治疗的优选方案之一，《ESC/ESH 高血压管理指南》^［27］《β 受体拮抗剂在高血压应用中的专家指导建议》^［13］指出，当高血压患者遇到特定临床情况时，如心绞痛、心肌梗死后、慢性心力衰竭或需要控制心率时，建议 β 受体拮抗剂与其他降压药联合使用。《中国高血压患者心率管理多学科专家共识》^［28］推荐对心率增快者优先推荐β受体拮抗剂，血压未达标者β受体拮抗剂可联合 CCBs；对使用 CCBs 后心率增快而血压未达标者可以联合 β 受体拮抗剂，并优选单片复方制剂。

比索洛尔氨氯地平单片复方制剂禁忌证与单药禁忌证相同。氨氯地平没有绝对禁忌证，需关注的相对禁忌证包括重度低血压、左室流出道阻塞；比索洛尔的禁忌证主要包括 Ⅱ 度或 Ⅲ 度房室传导阻滞、病窦综合征、窦房阻滞、严重的心动过缓、严重支气管哮喘、严重的外周动脉闭塞疾病和雷诺氏综合征等。

综上所述，单片复方制剂因其多重优势而成为高血压药物治疗的趋势，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂实现了高选择性 β 受体拮抗剂和应用广泛的CCBs优势组合，为国内首个 β 受体拮抗剂和 CCBs 的长效组合。该药每日 1 次，使用方便，患者依从性高，两种成分药理作用互补，降压疗效确定，安全性好，适用于交感神经过度激活如心率增快的高血压患者以及合并冠心病的高血压患者。