全世界大概有3亿的人患有哮喘病，白三烯受体拮抗剂能够有效防止哮喘病的发作，改善对哮喘的控制。哮喘患者也不再需要时时将呼吸器带在身边，白三烯受体拮抗剂有可能是最安全有效的哮喘药物之一。
春风拂面，柳絮漫天飞舞，花儿争相绽放，一切都是欣欣向荣的景色。但是对于过敏者来说，这随风飞舞的柳絮，花粉，却令他们苦不堪言。过敏性疾病，比如哮喘，是涉及一系列炎性细胞和炎性介质的复杂过程，白三烯是重要的介质之一，它对于哮喘的发生、发展起着关键作用。因此，白三烯受体拮抗剂成为哮喘临床治疗中最有效的介质拮抗剂，这类药物的使用可能实现哮喘治疗的重要突破。那么，就让我们一起来了解一下白三烯受体拮抗剂吧~
图1：白三烯拮抗剂作用概览[1]
LTR
白三烯受体（leukotriene receptors）是G蛋白耦联受体，与白三烯结合后被白三烯激活。白三烯受体包括以下两种类型[2]：
1. 白三烯B4受体(Leukotriene B4 receptors, BLTRs)，与白三烯B4 (LTB4) 结合并被其激活。
1.1. BLT1 (Leukotriene B4 receptor 1): 人BLT1主要在白细胞的多个亚群中表达，包括粒细胞，嗜酸性粒细胞，CD4+ T细胞，CD8+T细胞以及树突状细胞和巨噬细胞的某些亚群。BLT1也在小鼠和人的血管平滑肌中表达，参与动脉粥样硬化和血管损伤的发生与发展。BLT1是炎症性疾病重要的药物靶点。
1.2. BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2): BLT2在2000年被发现，主要在表皮角质细胞和肠道、角膜和肺部的上皮细胞中表达，影响伤口愈合和表皮屏障。近期，科学家们致力于研究BLT2激动剂，用于治疗皮肤、角膜和肠道溃疡。
2. 半胱氨酰白三烯受体(Cysteinyl leukotriene receptors, CysLTRs), 与白三烯C4(LTC4), 白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4) 结合并被其激活。根据对经典的CysLTs拮抗剂的敏感性不同分为敏感型受体CysLT1R和不敏感型受体CysLT2R:
2.1. CysLT1R (Cysteinyl leukotriene receptor 1)：CysLT1R在多种炎症细胞中表达，包括嗜酸性粒细胞，肥大细胞，巨噬细胞等，在脾脏、肺部、小肠、结肠和骨骼肌中广泛表达。
2.2. CysLT2R (Cysteinyl leukotriene receptor 2)：CysLT2R与CysLT1R有37.3%的氨基酸相同，只在心脏、肾上腺、白细胞、脾脏、淋巴结和大脑中表达。
图2：白三烯受体[3]
LTR信号通路
白三烯是机体在接触到过敏原或过敏诱因后释放的炎症性化学物质。白三烯会导致气道收缩，产生过多的粘液。白三烯在过敏和哮喘中起着关键作用，它会导致病人的呼吸道收紧，使人呼吸困难。白三烯拮抗剂通过阻断白三烯的作用而起效，主要用于预防哮喘，控制过敏性鼻炎或过敏反应。
细胞膜和核膜的脂质双层受到刺激后，在磷脂酶A2的作用下产生花生四烯酸(arachinoid acid，AA)，AA经5-脂氧合酶催化形成不稳定中间产物5-过氧羟基-花生四烯酸，然后转化为LTA4，LTA4在LTA4水解酶作用下形成LTB4或在白三烯C4合成酶作用下形成白三烯C4, 白三烯C4在α-谷氨酰转肽酶作用下转化为LTD4, 再在二肽酶作用下进一步代谢为LTE4。由于LTC4，LTD4和LTE4均含有半胱氨酰基，因被统称为半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotrienes，CysLTs)。白三烯受体与白三烯结合并被其激活后，可触发下游的炎症、过敏及免疫反应[3]。
图3：白三烯生物合成和信号通路[4]
LTR拮抗剂
白三烯受体拮抗剂主要分为两大类[3]：
1. 白三烯受体拮抗剂：抑制白三烯与相应的受体相结合。
在20世纪80年代和90年代开发的几种白三烯受体拮抗剂：包括Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast，目前在临床上用于治疗哮喘。这些成熟的白三烯受体拮抗剂只阻断了通过CysLT1受体的信号转导，而不影响LTB4通过BLT受体的作用或CysLTs通过CysLT2受体介导的作用。其他未上市的CysLT1R拮抗剂还包括：MK-571, Iralukast等。
2. 白三烯合成抑制剂：抑制白三烯合成过程中关键的酶，减少白三烯的合成。
2.1. 5-脂氧合酶抑制剂(5-LO inhibitor ): Zileuton由雅培公司在1996年推出，是一种口服有效的5-脂氧合酶抑制剂，可以抑制白三烯(LTB4, LTC4, LTD4和LTE4)的形成，用于治疗哮喘。
2.2. 5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂(FLAP inhibitor): BAY-X 1005通过抑制FLAP，从而抑制白三烯的合成。
表1:临床研究中的白三烯拮抗剂[5]
目前，CysLT1R拮抗剂与白三烯合成抑制剂在临床上已经用于改善支气管哮喘和过敏性鼻炎的症状。虽然BLY1拮抗剂在临床试验中并不能缓解关节炎和银屑病的相关症状，但正在进行的其他实验结果表明，BLT1拮抗剂有望用于治疗其它炎症性疾病。BLT2激动剂则主要针对难治性皮肤病和角膜溃疡等相关疾病。因此，白三烯受体仍然是一个非常重要的药物靶标。
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