【骨麻征途】围术期使用苯二氮卓类药物对术中知晓和术后谵妄的影响

编译：周筱慧；点评：纪瑞华

海军军医大学附属长征医院

苯二氮卓类药物的使用与谵妄有关。指南建议老年和危重患者避免使用苯二氮卓类药物。目前，围术期使用苯二氮卓类药物仍然非常普遍。有研究认为，由于其良好的遗忘作用，苯二氮卓类药物能有效降低术中知晓的发生；与此同时，又有研究发现，术后谵妄的发生率或有增加，然而，其确切影响仍不清楚。本期，我们带来一篇发表于《British Journal of Anaesthesia》的临床研究。该研究通过对多项随机对照试验和前瞻性观察研究进行系统性回顾和荟萃分析，探索围术期使用苯二氮卓类药物对术中知晓和术后谵妄的影响。

研究背景

术中知晓指全身麻醉下患者在手术过程中出现有意识的状态，并且在术后能回忆起术中发生与手术相关联的事件。严重的术中知晓可能发展为术中知晓相关创伤应激紊乱综合征，对患者的心理造成严重的冲击，影响其今后的生活、工作、学习，甚至会引起患者性格上的改变。术后谵妄（Postoperative delirium，POD）是指患者在经历外科手术后1周内出现的谵妄，常表现为意识水平紊乱、认知功能下降、记忆力受损、定向力障碍、睡眠-觉醒周期紊乱等。大多数患者没有得到足够的重视与相应的处理和治疗。事实上，术后谵妄的发生与住院时间延长、自理能力下降、医疗费用增加、再入院率升高等多种不良预后相关。因此，针对术中知晓和术后谵妄的研究有着重要的意义。

苯二氮卓类药物通过γ-氨基丁酸(GABA) A型受体起作用。由于其良好的镇静、催眠、抗焦虑作用，常在围术期作为术前用药和术中麻醉时使用。近年来大量随机对照研究（Randomised controlled trials，RCT）显示应用苯二氮卓类药物可能防止术中知晓的发生。而与此同时，由于其使用与POD的发生相关，也有人认为此类药物应避免在围术期使用。因此，该文献采用系统评价和荟萃分析，以评估围术期苯二氮卓类药物用药的安全性和有效性。

研究方法

研究纳入标准：（1）研究人群：住院手术的成年人；（2）研究类型：RCT和前瞻性观察性研究；（3）干预组给予苯二氮卓类药物干预，而对照组不给药；（4）研究结果：评估谵妄的有效量表、术中知晓、住院死亡率、ICU和住院天数（Length of stay，LOS）。

检索范围：CENTRAL、MEDLINE、CINAHL、PsycInfo和Web of Science自开始至2021年6月的研究；多临床试验数据库（ClinicalTrials.gov、ISRCTN、ANZCTR、ICTRP）内相关未发表的研究；2018年至2021年主要相关会议摘要；以及收录相关研究文章的参考书目。

主要研究结果：术后谵妄、术中知晓、院内死亡率；次要研究结果：LOS。

研究结果

文献检索：如图1所示，共检索到29650篇非重复文献，排除28806篇，纳入844篇。回顾全文后，共纳入43项研究：34项RCT和9项观察性研究。

图1 入选研究筛选流程图

偏倚风险：经分析有34项RCT中，1项偏倚风险低，25项较高，8项不明确。如图2所示，使偏倚风险偏高或不明确的主要因素为随机分配隐藏和参与者设盲。9项观察性研究中，1项偏倚风险较高，8项不明确，大多数与报告不充分有关。

图2 纳入RCT的偏倚风险(risk-of-bias，ROB)评估汇总

术后谵妄：如图3所示，8项RCT（n=1352）评估了围术期使用苯二氮卓类药物对术后谵妄的影响。结果显示：围术期使用苯二氮卓类药物未增加术后谵妄发生的风险（RR=1.43，95% CI：0.90~2.27，I²=72%，P=0.13，证据质量低)。

5项RCT（n=429）比较了围术期使用苯二氮卓类药物与右美托咪定术后谵妄的发生率。结果显示，相较于右美托咪定，苯二氮卓类药物组术后谵妄发生率确有增加（RR=1.83，95%CI：1.24~2.72，I²=13%，P=0.002）。

如图4所示，8项观察性研究（n=3269）报告了围术期使用苯二氮卓类药物与术后谵妄发生率之间的关系。结果显示：围术期苯二氮卓类药物的使用可能与术后谵妄的发生率高相关（OR=2.93，95%CI：1.96~4.36，I²=34%，P< 0.00001，证据质量低）。

图3 森林图。a. RCT术后谵妄的总体结果；b. 比较所有纳入RCT亚组中的苯二氮卓类药物和右美托咪定术后谵妄的发生率

图4 森林图：观察性研究术后谵妄总体结果

死亡率：1项RCT报告了死亡率，结果显示：围术期苯二氮卓类药物的应用与死亡率的相关性尚不清楚(RR=0.90，95%CI：0.20~3.1，P=0.80，证据质量低)；没有观察性研究报告死亡率。

术中知晓：如图5所示，15项RCT(n=2245)评估了围术期苯二氮卓类药物的使用与术中知晓发生率的关系。结果显示：围术期使用苯二氮卓类药物可能会降低术中知晓发生率（RR=0.26，95%CI:0.12~0.58，I²=35%，P=0.001，证据质量低)；将5项报告零事件的RCT纳入分析，围术期使用苯二氮卓类药物对术中知晓的综合影响要小得多（RR=1.07，95%CI: 1.01~1.13，I²=98%，P=0.03，证据质量低）。

图5 森林图。a. 术中知晓的总体结果；b. 考虑报告零事件研究的术中知晓总体结果

LOS：6项RCT (n=1070)报告了ICU LOS，结果显示，围术期使用苯二氮卓类药物可能对ICU LOS无影响(MD=0.60h，95%CI：-12.3~13.5，I²=94%，P=0.93，证据质量很低)；12项RCT (n=1616)报告了医院LOS，结果显示围术期使用苯二氮卓类药物可能对住院LOS无影响(MD=0.03天，95%CI：-0.4~0.5，I²=89%，P=0.9，证据质量低)，无观察性研究报告ICU和医院LOS。

讨论

在这项系统综述和荟萃分析中，作者共确定了34项RCT和9项观察性研究，研究了围术期使用苯二氮卓类药物对术后谵妄、术中知晓、死亡率、ICU和医院LOS的影响。低质量的证据表明苯二氮卓类药物的使用不会增加术后谵妄的风险。然而，在比较使用苯二氮卓类药物和右美托咪定的RCT亚组中，围术期给予苯二氮卓类药物的患者发生谵妄的风险比右美托咪定的患者高80%。围术期使用苯二氮卓类药物对术中知晓的发生率有一定影响，然而，只有两项RCT使用了经过验证的工具来评估术中知晓，因此支持这一结论的证据质量非常低。同时，低质量证据表明，围术期使用苯二氮卓类药物对死亡率、ICU及医院LOS无影响。

结论

围术期苯二氮卓类药物的使用不会增加术后谵妄的发生率，并可能降低术中知晓的发生。

点评

术后谵妄是老年患者常见的并发症之一，对患者的手术转归影响很大，尤其是老年患者的术后死亡率、发病率、心理后遗症和医疗费用。苯二氮卓类药物长期被认为是术后谵妄的诱发因素，尽管苯二氮卓类药物围术期在临床使用非常广泛，但指南大多推荐老年和危重病患者避免在围术期使用苯二氮卓类药物，以降低术后谵妄的发生。该文章作了一项系统回顾和荟萃分析以评估围术期苯二氮卓类药物的安全性和有效性。极低质量证据表明围术期应用苯二氮卓类药物不会增加术后谵妄的发生，并可能降低术中知晓的风险。在缺乏明确证据的情况下，仍需进一步的研究来确定围术期使用苯二氮卓类药物的益处和危害。

值得注意的是：虽然药物预防谵妄的最有力证据包括药物回避，特别是苯二氮卓类药物；但是术后镇痛通常以阿片类药物的使用为中心，阿片类药物治疗疼痛的同时本身可引起谵妄，疼痛也是术后谵妄的常见诱因之一，而控制不佳的疼痛可能比服用阿片类药物更能引发谵妄。术后谵妄的预防与控制需要从尽早识别高危患者开始，将围术期作为一个协作的整体，寻找更为有效预防术后谵妄的药物，探索如何在循证医学的策略支持下有效地预防术后谵妄发生。未来研究应继续验证谵妄的潜在药物预防，同时还需解决谵妄预防的成功模式如何在循证的支持下从一种环境转化至另一种环境。有兴趣的可以阅读文献《Evidence-based strategies to reduce the incidence of postoperative delirium: a narrative review》。

编译：周筱慧

点评：纪瑞华

（本栏目由仙琚制药公益支持，仅供医学专业人士参考）

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