重症行者翻译组 李臻
前言
呼吸肌驱动通气，在正常情况下，膈肌是主要的吸气肌，而呼气很大程度上是被动的，由呼吸肌松弛和肺的弹性回缩驱动。呼吸肌的力量和负荷之间的平衡紊乱将导致呼吸衰竭。一方面，这可能发生在增加膈肌负荷的许多疾病过程中，例如肺炎，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），慢性阻塞性肺病（COPD）的急性加重和创伤。另一方面，先天性肌病或获得性肌肉功能障碍（例如COPD或癌症恶病质），呼吸肌也可能受损。机械通气可以部分或完全取代呼吸肌。尽管是为了拯救生命，但过去十年研究表明呼吸机重症监护病房（ICU）患者的呼吸肌功能可能进一步恶化。ICU机械通气患者的呼吸肌无力与推迟撤机有关，并增加了入住ICU和再入院的风险。因此，限制危重病，特别是机械通气对呼吸肌的不利影响似乎至关重要。本章的目的是描述最近对ICU患者隔肌功能障碍病理生理学的见解，以及这些新发现如何影响我们患者的临床护理。我们将重点关注人类进行的研究。
危重病对膈肌结构和功能的影响
危重病对膈肌结构的影响
近十年前，Levine等人第一次描述了控制性机械通气患者的膈肌肌肉质量会快速下降。他们从14名脑死亡器官供体获得活组织检查，而在组织收获前18至69小时，这些供体均接受控制性机械通气。与获得选择性肺癌手术患者的纤维相比，膈肌纤维的横截面积（CSA）显著降低（分别为快、慢肌纤维的53％和57％）。有趣的是，胸大肌肌萎缩的严重程度较不明显，说明膈肌对于肌肉废用要敏感得多。在随后的研究中，证明膈肌纤维CSA的减少与机械通气的持续时间成正比（Pearson r2 = 0.28）。膈肌活动抑制与氧化应激，活性caspase-3表达和编码蛋白水解泛素 - 蛋白酶体途径相关配体（肌肉萎缩Fbox [MAFBx]和环指肌1 [MuRF-1]）的mRNA的上调相关。此外，在这些脑死亡病人的膈肌中证明，溶血素 - 自噬途径的活化通常为60h。最近，Matecki等人证明在机械通气脑死亡患者中，膈肌肌浆网ryanodine钙释放通道的氧化，亚硝基化和磷酸化是增加的。这些分子修饰与钙流失增加相关（通过增加钙离子通道的开放率）。进一步的小鼠实验表明，ryanodine通道渗漏与膈肌无力相关。
总的来说，这些数据表明，在控制性机械通气下膈肌的不活动与快速翻译后蛋白质修饰，蛋白水解途径的活化和肌肉纤维萎缩有关。然而，这些早期研究使用脑死亡患者的膈肌的活组织检查。这可能是与机械通气相关的膈肌废用的优秀模型，但应该认识到在更具代表性的ICU患者中治疗和潜在病理生理学上的差异。Hooijman等人 是第一个从机械通气ICU患者膈肌获得活组织，并研究其结构，生化和功能修改（n = 22，呼吸机平均持续时间7天，范围14至607小时）。这些研究者发现，快、慢膈肌纤维的CSA比来自选择性手术的患者的膈肌的纤维CSA小约25%。生化分析也显示蛋白水解泛素 - 蛋白酶体途径的活化。组织学分析表明，ICU患者膈肌中的炎性细胞，包括嗜中性粒细胞和巨噬细胞数量明显增加；这支持炎症介质在肌肉萎缩或损伤发展中的作用。有趣的是，van Hees等证明来自脓毒性休克患者而不是健康受试者的血浆，导致在培养的（健康）骨骼肌肌管细胞萎缩。这表明来自脓毒症休克患者的血浆含有具有分解代谢性质的分子。该文中提出的另外的实验表明白细胞介素（IL）-6在脓毒症中发展肌肉萎缩中起作用。
危重病对膈肌功能的影响
如上所述的呼吸肌的结构修饰可能影响其功能。从膈肌分离的单个肌纤维提供了研究收缩蛋白功能的优秀模型。ICU患者的膈肌单纤维力量与非ICU患者的纤维相比显着降低。膈肌收缩力下降是由于收缩性蛋白（萎缩）减少和收缩性蛋白功能障碍导致。评估机械通气患者体内膈肌收缩功能的金标准是测量气道闭塞期间膈神经磁刺激引起的气管内管压力的变化（Ptr，magn），这种技术的主要优点是可以在床旁进行，且不需要患者配合。Demoule等人在接受机械通气24小时内的85例危重病人中测量了Ptr magn。在该组中，54例（64％）患者Ptr，magn <11>
在后续研究中，Jaber等在机械通气大于5天的ICU患者（n = 6）中，每24〜36小时测量一次Ptr，magn，在控制性机械通气的第5〜6天，Ptr，Magn迅速下降约30％。Demoule等人最近的研究还评估了ICU住院期间的Ptr，magn。在该研究中，61％的患者在ICU住院期间因持续呼吸机无力而符合膈肌功能障碍标准。在入住ICU时，膈肌功能正常的患者中，有55％的患者会发展为呼吸机无力。这项研究表明，满足其入选标准（即机械通气时间> 5天）的所有患者中，有80％会发生呼吸肌无力。Goligher等 描述了利用超声测量机械通气期间膈肌厚度的变化，来评估其对膈肌功能的影响。在56％的研究人群中发现膈肌厚度的变化（n = 128）。在机械通气的第一周，分别在44％和12％的患者中观察到膈肌厚度的增加和减少。膈肌的收缩力可以以最大吸气过程中的膈肌增厚部分来评估。机械通气前3天平均膈肌增厚部分与整个膈肌厚度变化（p =0.01）之间存在显着相关性：膈肌肌肉质量损失与较低的收缩活动相关，而收缩活动活跃的患者表现出膈肌厚度的增加。膈肌厚度增加和减少似乎能受到患者进行的呼吸肌工作强度的调节，因为膈肌厚度的变化与机械通气的第一个72小时呼吸机施加的驱动压力成反比（p = 0.04），删除一个异常值后）。总之，在过去十年中，我们对危重疾病和机械通气对呼吸肌功能的影响的认识有了明显提高。我们已经更多地了解与膈肌功能障碍相关的病理生理学，包括分子途径。此外，研究也表明导致功能障碍的最重要的临床危险因素包括呼吸肌废用和炎症/脓毒症。
当前知识的临床意义
监测ICU患者膈肌的功能
如上所述，呼吸肌废用是导致机械通气患者的膈肌萎缩和功能障碍的重要的危险因素。因此，合理的临床目标是通过使用部分辅助通气模式如可靠和安全的压力支持通气（符合肺保护性通气标准）来限制呼吸肌肉废用的时间。应该认识到，即使在部分辅助通气模式下，膈肌也可能被完全取代（图1）。 此外，这项研究表明临床医生通常不能根据呼吸机屏幕上的压力和流量信号识别膈肌处于不活动状态。 因此，我们可能需要更高级的呼吸肌监测技术。最近，我们应用了多重临床可行的方法来监测通气性ICU患者的呼吸肌功能。
现在，用于监测膈肌活动的最新技术是评估跨膈压（Pdi）。 这可以通过分别同时测量食管压力（Pes）和胃压（Pga）分别代表胸膜和腹部压。最近，出版了关于Pes监测对ICU患者的应用指南。 对于危重病人来说，虽然没有Pdi参考值可用，但是监测跨膈压将减少我们不希望看到的由于部分支持通气模式中的过度辅助导致的膈肌不活动。 此外，Pes监测使临床医生能够检测患者呼吸机不同步。
乙酰胆碱与骨骼肌乙酰胆碱受体的结合将导致细胞膜的去极化，其又反过来激活收缩蛋白的钙释放通道，从而产生收缩力。可以通过肌电图（EMG）监测细胞膜的去极化。最近，连续监测ICU患者膈肌电活动（EAdi）已经成为可能。神经电活动辅助通气（NAVA）是一种全新的部分辅助通气模式，通过检测EAdi来控制呼吸机。EAdi采用专用的鼻胃管，其中九个电极位于膈肌水平。电活动在呼吸机屏幕（Servo-i / U，Maquet Sweden）上可实时显示，即使患者在NAVA以外的其他模式下通气仍可显示。因此，EAdi可以替代食管和胃气囊来监测膈肌活动（图2）。事实上，当技术问题被排除在外时，EAdi的缺失与膈肌的不活动一致。然而，EAdi（微量）转化为压力尚未得到很好的验证。Bellani等 提出了一个比例系数（压力 - 电活动指数，PEi），可以计算由EAdi导致膈肌活动产生的压力。来自EAdi的另一个指标是患者-呼吸机呼吸贡献（PVBC）指数，即患者努力呼吸占总呼吸（呼吸机+患者）的百分比。Liu et al 在使用NAVA模式通气的12例患者中证实，PVBC可以预测吸气肌对呼吸机输送压力的贡献。尽管PEi和PVBC可能有助于限制呼吸机过度辅助的风险，但在进行临床实施之前需要进行的研进一步研究。
防止膈肌功能障碍的策略
虽然呼吸肌无力可能在患者入住ICU时就已经存在，但许多患者在ICU住院期间会继续加重。脓毒血症是呼吸肌无力发展的公认危险因素，但除了适当治疗脓毒血症外，还没有具体的措施来保护呼吸肌。已经证实某些药物与呼吸肌无力的发展有关，特别是皮质类固醇和神经肌肉阻滞剂。 这两种药物不管单独使用还是联合使用对肌肉功能障碍的影响都是很复杂的，已经超出了本文的范围。在这里我们会参考一篇关于这个问题的很好的综述。然而，应注意的是，短期（48小时）的神经肌肉完全阻滞与临床相关的呼吸肌无力的发展无关，因为用神经肌肉阻滞剂治疗的ARDS患者脱机速度比对照组的患者更快。
如前所述，呼吸肌不活动似乎是其功能障碍发展的重要危险因素。目前没有临床研究比较控制通气和部分支持通气模式对人类呼吸肌功能障碍发展的影响。Sassoon等人对兔进行的体外实验，研究了控制性机械通气或部分支持的机械通气模式对其膈肌力量 - 速度关系的影响。与控制性机械通气的兔子相比，部分支持通气模式的兔子的膈肌力量下降明显减少。尽管在人类还没有证据，但从生理的角度来看，在可行和安全的情况下应用部分辅助呼吸机模式是合理的。 最近证实，轻度至中度ARDS患者的使用辅助通气改善了患者与呼吸机的相互作用，并保持了呼吸变异性，同时在潮气量和肺膨胀压力方面保持了肺保护性通气。然而，对于ICU危重病人来说，部分辅助通气模式是不可行的，因为需要非常高的呼吸驱动力。 在这些患者中，可能需要深度镇静，使呼吸肌完全松弛。有一个有趣的假设，在这些患者中，肌肉的电激活（“起搏”）可能限制功能障碍的发展。 Pavlovic和Wendt是第一个假设膈肌的电起搏可以防止机械通气患者的呼吸肌萎缩和收缩功能障碍。这个假设基于的证据是，肢体骨骼肌的起搏是在没有患者配合的情况下维持肌肉活动的有效疗法。例如，多项研究表明，COPD患者的股四头肌非创伤性起搏改善了肌肉功能和运动能力。 根据这些研究的有效性，危重通气患者的呼吸肌起搏越来越受到关注。
现在，膈神经非侵入性起搏的主要临床应用已经作为诊断工具，使用颈部的短暂经皮刺激来评估膈神经传导时间，膈肌收缩力和膈肌疲劳。然而，这种方法作为治疗是不可行的，因为延长的经皮起搏对于患者来说是不舒适的，因为刺激器（线圈）定位非常严格导致其在ICU中应用非常繁琐：刺激位置的微小变化可导致 膈神经的次最大激活和其他解剖相关神经的共激活。虽然没有临床证据表明治疗起搏减少机械通气期间的膈肌萎缩和功能障碍，但已经有了一些相关研究，比如，经静脉膈神经起搏，这是一种非常新颖的技术，已经有人在开展。为了从双侧激发膈神经，可以将起搏导管经左锁骨下静脉置入上腔静脉。从机械通气猪的临床前研究表明，经过膈神经起搏的猪中，膈肌肌肉质量的损失减弱。未来的研究应该评估该装置在人体中的可行性。
恢复呼吸肌功能障碍的策略
ICU获得性呼吸肌无力可能延长机械通气的持续时间。因此，在困难的患者中，改善呼吸肌肌力具有非常重要临床意义。令人惊讶的是，鲜有研究评估了在这些患者中增强呼吸肌功能的策略。我们将讨论吸气肌肌肉训练和药物干预的作用。
吸气肌肌肉训练
我们最近讨论了ICU患者吸气肌肉训练的。 简而言之，很少有研究评估了吸气肌肌肉训练对ICU患者的影响。 在最大的试验中，69名进入长期撤机状态的患者被随机分为吸气肌肉力量训练组或假训练组。在两组中，耐力训练是通过进行性自主呼吸试验完成的。 吸气肌肉力量训练显着改善吸气肌肉力量，并能促进撤机。 重要的是，没有研究显示吸气强度训练有不良影响。
拔管后吸气肌无力与转出ICU后6周内再入ICU及再入院风险有关。 因此，Bissett及其同事最近发表的试验具有特殊意义，其中70例通气大于7天的ICU患者在成功拔管（> 48 h）后被随机分配到吸气肌肉力量训练或常规护理， 每周五天训练并进行两周。 最终，训练组呼吸肌力显着改善（训练组：17％，对照组：6％，p = 0.02），但这并没有导致临床获益，如住院时间或再入院危险。
总之，基于这些初步研究，吸气肌肉力量训练似乎对提高吸气肌肌力有效，并且在ICU患者中是安全的。 未来的研究需要来确定开始吸气肌肉训练的最佳时刻（入住ICU早期或晚期），并研究最佳的训练方案。
药物治疗
与心肌功能障碍相反，令人惊讶的是没有药物被批准来改善呼吸肌功能。我们简要讨论合成代谢激素和心脏肌内注射剂左西孟旦的作用。对于更进一步的讨论，我们参考了我们团队早期的研究。合成类固醇增加健康人群体重，无脂肪组织量和肌肉力量。虽然许多临床试验已经评估了合成类固醇在慢性病患者中的作用，但是它们对临床相关终点没有足够的统计学能力。潘等人]进行了荟萃分析，并选择了八个随机对照试验，研究合成类固醇对COPD患者的影响。 他们得出结论，合成类固醇提高了无脂质量和生活质量，但不影响吸气肌肉力量，尽管一些高质量的研究表明，在康复计划中给予合成代谢激素可以改善吸气肌肉的力量。在撤机困难ICU患者中没有进行随机研究。 值得注意的是，Takala等报道说，早期的生长激素治疗可增加ICU患者的死亡率。总之，合成代谢激素不应该常规用于ICU患者，以增强肌肉力量。是否可能对具有严重呼吸肌无力的难治性患者有作用，仍有待研究。左西孟旦是一种相对新颖的心脏肌动蛋白，其增强钙与肌钙蛋白的结合并改善肌纤维的收缩效率。它被批准用于治疗心力衰竭，但也在其他器官中发挥作用。已经证明左西孟旦可以提高从健康受试者和COPD患者膈肌中分离的肌纤维的收缩效率。 Doorduin等人在健康受试者中证实，左西孟旦逆转疲劳并改善了体内膈肌的神经机械效率。未来的研究应该评估左西孟旦对难以撤机患者呼吸肌功能的影响。
结论
在过去十年中，我们对ICU获得性呼吸肌无力的病理生理学的了解有了很大的提高。分子机制包括不同蛋白水解途径的激活和翻译后蛋白质修饰，特别是钙释放通道的激活。这导致呼吸肌纤维的萎缩和剩余的收缩蛋白的功能障碍。这与长时间的机械通气有关，并增加ICU入住率和再入院风险。呼吸肌无力发展的危险因素包括脓毒血症和呼吸机废用。特别地需要强调的是，可以通过应用适当的监测技术来限制所选患者的呼吸肌废用的时间，这些技术有助于减少呼吸机的过度辅助。 未来的研究应致力于发现最佳的监测技术和监测的确切目标。在发展为ICU获得性呼吸肌无力的患者中，没有发现出改善结果的干预措施。然而，几项研究表明，吸气肌肉力量训练提高了呼吸肌肌力。 没有药物被批准可以用于改善呼吸肌功能。由于呼吸肌无力对患者结局有不利影响，迫切需要临床有效的治疗策略。
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