医院获得性(或医院内)肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)、呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)和健康护理相关肺炎(healthcare-associated pneumonia, HCAP)仍是并发症和死亡的重要原因[1]。
定义
肺炎类型 — 2005年美国胸科学会/美国感染病学会(America Thoracic Society/Infectious Disease Society of America, ATS/IDSA)指南将肺炎分为以下几种类型[2]:
●HAP:又称医院内肺炎,是指在入院后48小时及以上的时间发生的肺炎,在入院时似乎并不处于感染潜伏期。
●VAP:是HAP的一种,指在气管内插管后48-72小时以上发生的肺炎。
●HCAP:是指频繁接触卫生保健的非住院患者发生的肺炎,包括以下一种或多种情况:
·近30日内接受过静脉治疗、伤口处理或静脉化疗
·居住在疗养院或其他长期护理机构
·近90日内曾在急诊护理医院住院2日或以上
·近30日内于医院或血液透析门诊就诊
2005年ATS/IDSA指南增加了HCAP作为肺炎的一个分类,用以识别那些具有多重耐药(multidrug-resistant, MDR)病原体风险增高的社区患者;这些个体以前被归为社区获得性肺炎[2,3]。然而,一些机构认为将所有HCAP患者都考虑为MDR病原体风险增加的观点过于泛化,因此HCAP的定义正被重新评估。临床医生所面临的挑战是如何正确地识别那些最有可能通过广谱抗生素(具有抗MDR病原体活性)治疗获益的HCAP患者。有关HCAP的临床问题将单独作更详细的讨论。 (参见“成人医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的治疗”,关于‘治疗方法’一节)
可通过ATS网站获取指南,网址:http://www.thoracic.org/statements/。
多重耐药 — 革兰阴性杆菌是HAP、VAP和HCAP的一个重要病因,其MDR被不同地定义为对至少2种、3种、4种或8种常用于治疗这些病原体感染的抗生素耐药[4]。
泛耐药菌是指对所有推荐用于经验性治疗VAP的抗生素(包括头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林三唑巴坦、环丙沙星和左氧氟沙星)敏感性降低的革兰阴性微生物。 (参见“成人医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的治疗”)
危险因素 — 机械通气是HAP最重要的危险因素。实际上,许多作者互换使用HAP和VAP这两个术语。气管插管使肺炎风险增加至6-21倍[1]。多变量分析发现的其他危险因素包括[5-15]:
●年龄大于70岁
●慢性肺病
●意识水平下降
●误吸
●胸部手术
●使用颅内压监护仪或鼻胃管
●使用H2受体阻滞剂或抗酸剂治疗
●因诊断或治疗操作运送出重症监护病房(intensive care unit, ICU)
●既往使用抗生素,特别是第三代头孢菌素类药物
●重插管或插管时间较长
●秋冬季节住院
●因急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)而进行机械通气
●频繁更换呼吸机管道(参见“呼吸机管路及呼吸机相关肺炎”)
●使用麻痹剂
●有基础疾病
胃内pH值的作用 — 数项研究发现,当使用H2受体阻滞剂、抗酸剂或质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)使胃内pH值升高时,HAP的发病率增加[6,16-19]。
一项随机试验比较了3种应激性溃疡预防方案(雷尼替丁、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂和硫糖铝)[17]。硫糖铝组中迟发性肺炎(插管后四日以上)的发病率显著低于pH值调节药物组(硫糖铝组为5%,抗酸剂组为16%,雷尼替丁组为21%)。与其他组相比,接受硫糖铝治疗的患者胃内中位pH值更低,胃内病原体定植发生率也更低。然而,当单独评估胃内pH值大于4的患者时,接受硫糖铝治疗的患者仍显示出更低的胃内病原体定植率,这提示硫糖铝可能具有内在抗菌活性。然而,与抗酸剂组和雷尼替丁组相比,硫糖铝组患者具有胃出血发病率增加的趋势(硫糖铝组、抗酸剂组和雷尼替丁组的胃出血发病率分别为10%、4%和6%),但该差异无统计学意义。
一项大型前瞻性队列研究纳入住院大于等于3日的患者,结果发现,抑酸药物(PPIs或H2受体阻断剂)的使用与HAP风险增加显著相关(校正OR 1.3,95%CI 1.1-1.4)[18]。亚组分析显示,PPIs的使用与HAP风险增加显著相关(校正OR 1.3,95%CI 1.1-1.4)。然而,与上一试验不同,使用H2受体阻断剂并不与HAP风险增加显著相关(校正OR 1.2,95%CI 0.98-1.4)。
2008年,美国医疗保健流行病学学会和美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)推荐,对于发生应激性溃疡或应激性胃炎风险不高的患者,避免使用H2受体阻滞剂和PPIs[14]。
使用H2受体阻滞剂或PPIs进行抑酸治疗似乎会增加患社区获得性肺炎的风险。 (参见“成人社区获得性肺炎的流行病学、发病机制和微生物学”,关于‘易感性宿主身体状况’一节)
预防 — 2008年,美国医疗保健流行病学学会和IDSA发布了实践推荐以降低VAP发生的风险[14]。推荐内容除了尽可能少使用机械通气外,还包括减少上呼吸道和/或消化道病原体定植及防止误吸(表 1)。
在已评估的预防VAP的各种策略中,只有口咽部去污染(伴或不伴消化道去污染)被证实可通过预防VAP而改善患者结局[20]。但这主要是在抗菌药耐药率低的情况下证实的,可能不适用于抗菌药耐药率更高的重症监护病房。
下述讨论将总结一些推荐的预防措施。与感染控制有关的一般问题(如,手部卫生和积极监测)将单独讨论。 (参见“感染控制的一般原则”)
消化道去污染 — 消化道去污染是指通过减少病原体在上呼吸道的定植来尽量降低危重症患者的肺炎发病率。使用的方法包括口咽部使用消毒防腐剂及口服非吸收性抗生素(同时联合或不联合全身用抗生素)。
口咽部去污染 — 由于口腔卫生差及缺乏机械清理,ICU患者的齿龈菌斑和牙菌斑很快发生需氧病原体定植。一些试验已评估了口咽部去污染的效力。
一项2007年的meta分析纳入了11项试验,共3242例使用机械通气的成人患者,这些患者接受口腔应用抗生素或消毒防腐剂剂治疗,或者是采用安慰剂或单纯标准口腔护理[21]。口腔应用消毒防腐剂(如氯己定)显著降低了VAP的发病率(RR 0.56,95%CI 0.39-0.81),而口腔应用抗生素则并非如此(RR 0.69,95%CI 0.41-1.18)。上述两种去污染方法都未能改善死亡率。
随后的一项随机试验表明,与不进行去污染相比,局部应用妥布霉素、粘菌素和两性霉素B进行的口咽部去污染在事后分析中发现,第28日时患者的死亡率有轻微的改善(绝对获益3.5%,校正OR 0.86,95%CI 0.74-0.99)[22]。
一项在荷兰进行的多中心开放性群组随机的交叉研究共纳入5939例机械通气的患者,这些患者接受选择性口咽部去污染、选择性消化道去污染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)或标准护理[23]。结果显示,与标准护理组相比,选择性口咽部去污染组和SDD组的菌血症、高度耐药微生物引起的菌血症和高度耐药微生物呼吸系统定植的发生率均显著下降。这将在下文作更详细的讨论。 (参见下文‘选择性消化道去污染’)
根据现有数据,我们推荐对正在接受机械通气的患者采用消毒防腐溶液进行定期口腔护理。其中对氯己定的研究最为充分。最佳方案尚未确定,我们建议采用0.12%的氯己定口腔洗液(15mL,一日2次,直至拔管后24小时)。
选择性消化道去污染 — SDD通过预防患者口咽部及胃部革兰阴性需氧杆菌和假丝酵母菌属某些种定植,以达到降低VAP发病率的一种策略,并未干扰厌氧菌群。已有多种应用于SDD的方案。大多数方案采用联合用药,局部使用非吸收性抗生素(如多粘菌素)和一种氨基糖苷类抗生素联合两性霉素B或制霉菌素。抗生素通常局部应用于口咽部或通过鼻胃管给药。部分方案包括全身性抗生素(最常用的是头孢噻肟)联合口服非吸收性抗生素。
现有数据的局限性在于大多数研究依赖临床标准来诊断肺炎,众所周知这并不可靠。例如,一份评估这些研究质量的报告发现,其方法学质量评分与肺炎发病率存在反相关[24]。
随机试验和两项meta分析表明,SDD对肺炎有抵御作用[25-28]:
●一项1998年的meta分析纳入了接受局部加全身抗生素治疗的危重症患者与未接受治疗的危重症患者的对照试验,或者局部抗生素治疗(加或不加全身抗生素治疗)与全身用药或安慰剂的对照试验[25]。对16项(共计3361例患者)检测局部和全身用抗生素治疗的试验进行的分析表明,呼吸道感染显著减少(OR 0.35;95%CI 0.29-0.41),死亡率也显著降低(OR 0.80;95%CI 0.69-0.93)。对17项(共计2366例患者)检测仅局部应用抗生素的试验进行的分析发现,呼吸道感染有所减少(OR 0.56;95%CI 0.46-0.68),但死亡率并未降低。
●另一项针对SDD对革兰阴性和革兰阳性菌携带和感染的影响的meta分析发现,革兰阴性和革兰阳性菌所致肺炎的发生率均有所下降,不过SDD仅降低了口咽部及直肠中革兰阴性菌的携带率[28]。
●随后的一项随机试验显示,与未采用去污染治疗组相比,SDD组(静脉给予头孢噻肟4日,加上口咽部和胃部局部使用妥布霉素、粘菌素和两性霉素B直至转出ICU)在第28日时有轻度的死亡率获益(校正OR 0.83,95%CI 0.72-0.97)[22]。采用SDD观察到的获益与口咽部去污染治疗(与未采用去污染治疗相比)相似(如上文所示:校正OR 0.86,95%CI 0.74-0.99)。 (参见上文‘口咽部去污染’)
●在荷兰(该地区抗生素耐药率较低)进行的一项多中心开放性群组随机交叉研究共纳入5939例机械通气患者,这些患者分别接受标准护理、SDD治疗或选择性口咽部去污染治疗[23]。3日后,标准护理组的患者菌血症发病率为13%,相比而言,SDD组为7%(OR 0.48,95%CI 0.38-0.60),选择性口咽部去污染组为9%(OR 0.66,95%CI 0.53-0.82)。接受SDD治疗期间有8例患者发生了高度耐药微生物引起的菌血症,相比而言,标准护理治疗期间有18例(OR 0.41,95%CI 0.18-0.94),选择性口咽部去污染治疗期间有20例(OR 0.37,95%CI 0.16-0.85)。在ICU住院超过3日的患者中,接受标准护理的患者有15%发生了高度耐药微生物的呼吸道定植;相比而言,SDD组为8%(OR 0.58,95%CI 0.43-0.78),选择性口咽部去污染组为10%(OR 0.65,95%CI 0.49-0.87)。
SDD虽然具有上述潜在获益,在北美并未得到广泛应用[2]。一个主要的原因就是担心其促进耐药菌的生长[29,30]。此外,上述试验结果在其他情况下的适用性受到了质疑,因为该试验纳入的机构抗生素耐药率非常低[20,22]。与北美相比,SDD在欧洲一些国家(如荷兰)更常使用,后者ICU中耐药菌比率低得多。
益生菌 — 益生菌为源于人类的活性微生物,其能耐受不利的胃肠环境,从而持续存在于下消化道并对宿主产生有益的健康影响[31,32]。一项纳入146例机械通气患者的随机试验中,与安慰剂相比,肠内给予益生菌鼠李糖乳杆菌可使口咽部和胃部细菌定植率显著降低,随后的VAP的发生率也显著更低(19% vs 40%)[32]。该研究的证据力度不足以证实其对死亡率的影响。接受益生菌预防疗法的患者中未观察到不良事件。
防止误吸 — 误吸是导致HAP和VAP发生的一个主要易感机制。恰当的患者体位摆放和声门下分泌物引流是防止机械通气患者发生误吸的两种重要措施。
患者体位 — 仰卧位似乎容易发生误吸和出现HAP。数项研究显示,与半卧位患者相比,仰卧位患者更易发生胃内容物的微量误吸[33,34]。一项纳入90例气管插管患者的随机试验在早期即停止了,因为期中分期发现,与仰卧位患者相比,半卧位患者中无论是临床怀疑还是微生物确诊的HAP的发生率均显著较低[35]。尽管体位对于死亡率的影响尚未得到确认,但只要没有禁忌证,插管患者优先采用半卧位似乎是明智的。
声门下吸引术 — 声门下分泌物引流可降低误吸的风险,从而减少VAP的发病率。现已研发出专门的气管导管(endotracheal tube, ETT),用来持续性或间歇性吸引声门下分泌物(图 1)[33,36,37]。同一部设备也可用于间断的声门下分泌物吸引。
一项纳入13项随机试验(共计2442例患者)的meta分析评估了声门下分泌物吸引术对VAP的预防作用[38]。在这13项试验中,有12项报道接受声门下分泌物吸引术的患者VAP发生率降低,VAP总危险度比为0.55(95%CI 0.46-0.66)。声门下分泌物吸引术的实施也减少患者ICU住院时间(-1.52日,95%CI -2.94至-0.11日)、缩短机械通气的持续时间(-1.08日,95%CI -2.04至-0.12日)和延长距第一次VAP发作的时间(2.66日,95%CI 1.06-4.26日)。虽然有这些获益,但声门下分泌物吸引术对ICU死亡率或院内死亡率并无影响。在这13项研究中,5项研究采用了间歇性声门下分泌物吸引术,而其余采用持续性声门下分泌物吸引术;两种方法中VAP的减少情况相似。
应用最广泛的装置为Hi-Lo Evac(Mallinckrodt股份有限公司;阿斯隆,爱尔兰);然而,其价格高于标准ETT,且尚未广泛市售。广泛使用声门下吸引术的潜在经济影响尚不明确[39]。
胃内容量监测 — 长久以来,定期和/或在增加胃管进食输注速度前监测患者胃内残余量都是标准的临床实践方法,目的是尽可能降低未识别的胃液积聚和呕吐引起肺炎的风险。然而,几项研究显示,胃残余量的测量与误吸风险的相关性较弱,而与卡路里供应减少相关[40-42]。此外,一项随机试验显示,未接受胃残留量监测的患者,其VAP发生率并非更高[43]。基于这些发现,对于接受胃管喂食的无症状患者,我们不常规检测胃残余量。这将单独作更详细的讨论。 (参见“危重症患者的营养支持:肠内营养”,关于‘监测’一节)
镀银气管导管 — 镀银ETT可降低VAP的发病率。一项前瞻性随机单盲试验(NASCENT)对此进行了阐明,该试验纳入2003例需机械通气患者,比较了镀银和非镀银ETT[44]。在插管超过24小时的患者中,镀银ETT患者中经微生物确诊的VAP发生率明显更低(4.8% vs 7.5%)。镀银ETT还与VAP的发生时间显著延迟有关。两组间插管持续时间、ICU住院时间或住院时间,死亡率,或不良事件的发生频率或严重程度等方面无差异。
随后的一项回顾性队列研究对NASCENT研究中患者的数据进行了分析,分析发现,与使用非镀银ETT相比,使用镀银ETT的VAP患者的死亡率较低(14% vs 35%)[45]。然而,还有一些无法解释的观察结果,包括:使用镀银ETT但未发生肺炎的患者的死亡率较高,以及使用镀银ETT的患者死于呼吸衰竭的频率更高。
糖皮质激素 — 已有人提出将应激剂量的糖皮质激素作为预防危重症患者发生HAP的一种可能的方法。一项多中心试验纳入了150例因重度创伤需要入住ICU的插管患者,比较了使用氢化可的松(200mg/d,连用5日,第6日使用100mg,第7日使用50mg)和安慰剂的作用[46]。入组后最初48小时内有适当肾上腺反应的患者停止治疗。在改良意向治疗分析中,与接受安慰剂的患者相比,接受氢化可的松治疗的患者在第28日时HAP的发病风险更低(HR 0.47,95%CI 0.25-0.86)。与安慰剂组相比,氢化可的松的使用也使机械通气的持续时间缩短并降低低钠血症的风险,但两组的死亡率无差异。
同期发表的社论指出,这项试验不足以评估糖皮质激素对死亡率的影响;较早期的试验已显示其增加创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)或持续性ARDS患者的死亡率,并且其对HAP影响的结果并不一致[47-49]。对于TBI患者,糖皮质激素的使用并未导致HAP的发病率降低[48];而对于ARDS患者,糖皮质激素的使用却导致疑诊或拟诊HAP的发生率降低[49]。尚需进一步研究来明确界定在这些人群中使用糖皮质激素的可能获益和安全性[47]。
糖皮质激素在败血症休克及ARDS患者中的应用将单独详细讨论。 (参见“脓毒性休克的糖皮质激素治疗”和“急性呼吸窘迫综合征:成人中的研究性药物治疗或无效药物治疗”,关于‘糖皮质激素’一节)
集束预防 — VAP集束预防的措施包括实施各种方法降低有风险患者的发病率。这些措施通常包括:教育项目、技术措施、监测和反馈[50]。在一项研究中,选择了8种措施来预防VAP:手部卫生、戴手套及穿防护衣、抬高床头、氯己定口腔护理、维持气管导管套囊压力大于20cmH2O、选择经口胃管代替经鼻胃管、避免胃过度膨胀和不进行不必要的气管吸引[50]。实施此集束预防后,VAP发生率由23例/1000机械通气日降至13例/1000机械通气日。尽管在该研究中观察到VAP发病率降低,但机械通气的总持续时间或ICU和院内死亡率方面并无差异。
尽管研究结果显示出前景,但这项研究仍存在一些局限性,包括:集束方案中并未纳入一些措施(如,消化道去污染、每日唤醒镇静、每日评估能否拔管、使用镀银ETT、持续声门下分泌物吸引术)和手卫生及床头抬高的依从性不理想,一旦纳入这些措施或提高对其依从性可能会有甚至更大的获益[51]。另一个重要的问题是,VAP的监测界定不够客观,不足以使人确信该研究及其他研究所报道的VAP发生率降低是准确的。
另外一个提出的集束方案包括5项干预措施:半卧位、预防应激性溃疡、预防深静脉血栓、调整镇静程度以便患者听从指令和每日评估能否拔管。在112个ICU(共计550,800个机械通气日)中考察了该集束方案,结果显示,干预措施实施后16-18个月时,VAP发病率的中位数由基线值的5.5例/1000机械通气日降至0例/1000机械通气日[52]。这项研究的局限性在于其观察性性质:是一项比较集束方案干预前后VAP的发生率的队列研究,而不是在随机对照试验中评估此方案的作用。
患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题。基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽。相当于10-12级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
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●基础篇(参见“Patient education: Hospital-acquired pneumonia (The Basics)”)
总结
●已定义了以下类型的医院内肺炎:
·医院获得性肺炎(HAP)是指在入院后48小时或以上的时间发生的肺炎,并且患者在入院时似乎并不处于感染潜伏期。
·呼吸机相关肺炎(VAP):是HAP的一种类型,指在气管内插管后48-72小时以上发生的肺炎。
·健康护理相关肺炎(HCAP)包括:发生感染前的90日内在紧急护理医院住院大于等于2日的患者,居住于长期护理机构的患者,在当前感染前的30日内接受过静脉抗菌治疗、化疗或伤口护理的患者,或到过医院或血液透析门诊部的患者。 (参见上文‘定义’)
●革兰阴性杆菌是医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)和健康护理相关肺炎(HCAP)的重要病因,其多重耐药(MDR)被不同地定义为对至少2种、3种、4种或8种常用于治疗这些病原体感染的抗生素耐药(参见上文‘定义’)。
●医院获得性肺炎(HAP)最重要的危险因素是机械通气,其他重要危险因素包括:年龄大于70岁、慢性肺疾病、意识水平下降、尤其是误吸。 (参见上文‘危险因素’)
●预防措施包括:避免使用抑酸药物、口咽部去污染、调整患者体位和声门下吸引术。2008年,美国医疗保健流行病学学会和美国感染病学会(IDSA)发布了降低呼吸机相关肺炎(VAP)发病风险的实践推荐。除了尽量少使用机械通气之外,推荐内容还包括减少上呼吸道和/或消化道的细菌定植及防止误吸(表 1)。 (参见上文‘预防’)
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