【2018CHC】邹云增教授：从基础到临床：高血压心肌重构研究的新探索

2018年中国心脏大会（CHC）暨国际冠心病大会（ICC）暨第三届中国血管大会（CVC），来自复旦大学附属中山医院、上海心血管病研究所的邹云增教授进行了题为《从基础到临床：高血压心肌重构研究的新探索》的学术报告。心力衰竭网将其精华内容整理如下。

邹云增教授在讲题起始首先提出了高血压与心肌重构的相关性。从心脏结构功能角度看，高血压能地引起心肌一定程度上代偿性肥厚，但当超出心肌代偿能力，将引起心力衰竭。心肌肥厚可引起心肌缺血、心律失常，甚至猝死等一系列不良反应。从细胞角度看，高血压引起心肌代偿性肥厚的变化包括心肌细胞适度肥大、心肌细胞收缩功能增加、心肌细胞自噬度增加，同时心肌成纤维细增殖及心肌微血管数量增加。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞增殖是心肌肥厚形成的主要细胞机制，两者的分子机制不同但存在关联。随后，邹云增教授结合既往的研究成果，重点从微小RNA家族（microRNAs）和分泌蛋白两方面阐述心肌细胞和心肌成纤维细胞之间的调控作用。

1微小RNA（microRNA）在调控心肌纤维化中的作用

microRNA家族包括miR-133、miR-590、miR-21、miR-29等成员，每个成员的表达在心肌细胞和心肌成纤维细胞中有所不同，参与调控结缔组织生长因子（CTGF）、肿瘤生长因子β（TGFβ）等多种纤维化相关细胞因子水平。

邹云增教授重点阐述了miR-378在心肌纤维化和心肌肥厚中的作用。在细胞实验中，邹云增教授团队通过主动脉缩窄术制造压力超负荷下的小鼠模型。研究发现miR-378主要由心肌细胞表达，而非心肌成纤维细胞。在压力超负荷下，通过miRNA激动剂使心肌miR-378过表达，能够抑制压力负荷导致的心肌肥厚；而通过拮抗剂敲除miR-378能够加重压力超负荷下心肌纤维化水平。因而miR-378具有抑制心肌纤维化、拮抗心肌重构的作用。

microRNAs调控心肌纤维化的机制

试验进一步证实，miR-378的抑制心肌成纤维细胞纤维化反应是通过外泌体途径，由心肌细胞释放进入心肌成纤维细胞实现的。此外研究发现miR-378激动剂能够显著抑制p38及Smad2/3磷酸化，而miR-378抑制剂强化了p38及Smad2/3的磷酸化作用。因而miR-378的抗纤维化作用与阻断心肌成纤维细胞中p38 MARK/Smad2/3通路相关，这其中MEK6是miR-378调控p38MARK表达的靶位点之一。结合临床，循环miR-378水平是主动脉缩窄患者左心室肥厚的预测因素；心力衰竭患者的miR-378水平与左心室射血分数、血浆NT-proBNP水平等同样密切相关。

2β2微球蛋白（β2M）在调控心肌纤维化中的作用

β2M蛋白是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白。邹云增教授团队在动物实验中发现，β2M蛋白在主动脉缩窄术造成的高血压心力衰竭小鼠模型的心脏中表达升高，敲减β2M蛋白明显改善压力超负荷下的心功能及减轻压力超负荷引起的心肌纤维化。在体外实验中，通过机械牵张能同样诱导培养心肌细胞分泌β2M蛋白。

研究进一步发现，压力超负荷下β2M参与心肌纤维化的机制与Smad2/3、p38MARK、EGFR信号通路激活相关，研究证实β2M蛋白能够显著提高Smad2/3、p38、EGFR的磷酸化水平，从而激活心肌成纤维细胞；而在EGFR抑制剂的干扰下，Smad2/3、p38、EGFR的磷酸化水平显著下降。因而β2M蛋白的致心肌纤维化作用与p38MARK/Smad2/3通路密切相关。结合临床，β2M蛋白在高血压伴有心肌肥厚或高血压伴有心力衰竭患者中表达升高，也从另一角度证实了其在心肌重构中的作用。