铂类药物的研究新进展

   20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床试验，1978年正式上市，发展至1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市，1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本上市，1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin，L-OHP）在德国上市，历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。好大夫工作室肿瘤综合科曾辉

一、铂类抗癌药物的发展。

     当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性；2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。此3点亦针对了DDP的三项主要弊端，计其发展衍生出五类铂化合物：

1、顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；

2、卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；

3、含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP；

4、四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。

1  顺氯氨铂（结构见图示1）

   结构特点：简单的平面四方形无机化合物，反式无抗瘤活性。

   药代动力学特点：Deconti RC等发现DDP在人体内药动学主要符合二室模型，T1/2α=25～49min,T1/2β=58～73hrs,顺铂在给药6hrs后排出15～27％，24hrs排出18～34hrs，给药后5天仅排出27～54％，胆道也有少部分排出。DDP注射后1hr 45％以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90％，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。

   DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最广泛的药物之一：

1）现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。

2）DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案之一（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。

3）铂类（DDP、CBP）一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。

4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。

5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案。

2        卡铂（结构见图示2）

20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及Tohrson Matthey公司

合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。

药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2α=0.2～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs，药物的总体清除率与剂量无关。

   与DDP比较，CBP有以下特点：

1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；

2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。

3）CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。

4）CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。

CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300～400mg/㎡或AUC=5～8。

3        奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin，L-OHP，结构见图示3）

由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于L-OHP含有的DACH基

团空间位阻作用较强，虽作用机制与DDP类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。

药代动力学可用二室模型描述，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，

50％与红细胞结合，50％呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，血浆总铂半衰期9天，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，给药48hrs 45％经尿排出，11天达57％，粪便排出率很低。

剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应呈现时辰效应，即16点后给药的毒性反应低于之前16小时给药。

目前已有大量临床研究显示：

1）    L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一（如FOLFOX4,FOLFOX6D等），对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验；

2）    L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一；

3）    欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；

4）    欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；

5）    部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。

4        奈达铂（Nedaplatin，254-S，结构见图示4）

由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期

试验，1993年上市。

    药代动力学符合二室模型，T1/2α=0.1～1.0hr,T1/2β=2～13 hrs,血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hrs尿排出40～69％。

    I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，尤其是血小板下降明显（需4周恢复），同时也有胃肠反应及耳毒性，但较顺铂轻。

    II期临床推荐剂量为87.5mg/㎡及100mg/㎡，每4周重复。II期临床研究显示：

1）    对睾丸癌、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率>40％；

2）    对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率20～37％；

3）    对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳；

4）    对胃癌、结直肠癌无活性；

5）    肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP。

  日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比 DDP分别联合 CPT-11、VDS、

Taxol、Gemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。还有部分小样本试验：Nedaplatin＋5-Fu治疗头颈癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、CPT-11联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效。

5        络铂（又称乐铂、洛巴铂，Lobaplatin，结构见图示5）

由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。

药代动力学特点：静注后在血中以原形存在，1hr后约25％与血清蛋白，游

离铂终末半衰期131+/-15min，总铂半衰期6.8+/-4.3天，主要经肾排出（约70％），剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。

   I期临床最大耐受剂量为60mg/㎡。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/㎡，每3～4周重复给药，以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24％)。1993～1996年在我国进行II期临床试验，结果显示：Lobaplatin单药对小细胞肺癌初治及复治的有效率分别为42.5％、40％，单药治疗晚期乳腺癌有效率的53.5％，复治乳腺癌有效率28.6％，与文献中ADM疗效相近。对非小细胞肺癌疗效不甚理想。本药已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。

6        赛特铂（Satraplatin，JM26，结构见图示6）

由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试

验的口服铂类化合物。I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究（未继续提高剂量），剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。推荐II期临床剂量为120mg/㎡/d×5天，每4周重复，II期治疗小细胞肺癌有效率31％，治疗非小细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。现仍未上市。

7        WA2114R（结构见图示7）

由日本开发的第2代铂化合物。

药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿

排出54.2～92.2％。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量>1g/㎡，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。II期临床剂量800～1000mg/㎡，每3～4周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。

8        SKI2053R（结构见图示8）

由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物，结构特点：铂原子与配体形成七圆环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17％，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。

9        L-NDDP（结构见图示9）

由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物，

以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/㎡。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。

   以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。

1）   Tetraplatin（Ormaplatin，见图10）：I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。

2）   Zeniplatin（见图11）：II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。

3）   Enloplatin（见图12）：活性低，肾毒性明显。

4）   NK121（见图13）：II期临床试验疗效不佳。

5）   DACCP（JM-82，见图14）：疗效不佳，化学结构不稳定。

6）   Iproplatin（CHIP，JM-9，见图15）：III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。

值得一提的是，由北京兴大科学系统公司研发的双环铂，实验室及临床预试

验初步发现双环铂有低毒、高效、广谱、水溶性好等特点，目前正准备进行I期临床试验。

分子结构图示：

图1：Cisplatin 图2：Carboplatin   图3：Oxaliplatin  图4：Nedaplatin

图5：Lobaplatin  图6：Satraplatin   图7：WA2114R      图8：SKI2053R

图9：L-NDDP       图10：Tetraplatin  图11：Zeniplatin  图12：Enloplatin

图13：NK121        图14：DACCP             图15：Iproplatin

二、铂化合物的主要作用机制

    目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价键，DNA上主要的结合位点是G、A的N7，由于DDP与两个结合位点，故理论上可以形成1）链内交联；2）链间交联；3）DNA-蛋白质分子间交联，从而使DNA链局部纽结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5％。由此可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物。

除上述主要机制外，体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导的DNA损伤。

三、铂化合物的毒性及防护

1、肾毒性及防护

肾毒性肾DDP的剂量限制性毒性，损伤部位主要在近曲小管，而少累及远曲小管和肾小球，表现为：肾小球滤过率下降，肾小管坏死，肾毒性具有剂量累积性。其主要机制可能是在于脂质过氧化反应增强，线粒体损伤尤为明显。针对肾毒性的防护措施：

1）水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标。

2）抗氧化剂：针对DDP导致过氧化反应增强，许多研究设计在DDP用药前或同时使用抗氧化剂：如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等药物期能对抗毒性，但其结果令人失望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。

3）含巯基化合物如Amifostine，在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用。

4）硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段。

5）DDP可能引致镁的丢失，应常规补充镁。

    2、神经系统毒性及防护

神经毒性可分为中枢性和周围性，中枢损害表现为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等，周围性损害常表现为：“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用DDTC、Amifostine预防或减轻。

L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为：1）有剂量蓄积效应；2）在一定的剂量范围是可逆性；3）寒冷诱发或加重神经毒性。

     3、耳毒性

DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤，常表现为高频部分听力（4000～8000Hz）下降，发生率存在很大差异为：3～100％。总体上，高频听力丧失约占30～50％，语音听力丧失占15～20％。

耳毒性发生的高危因素：1）铂累积剂量；2）头颈放疗史；3）同时使用其它有耳毒性的药物；4）已发生肾功能损害者；5）原有听力异常。L-OHP亦有潜在耳毒性。

4、血液系统毒性

DDP可引致三系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、次为血小板下降，白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降明显。

5、胃肠反应

DDP引起胃肠反应发生率极高，表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。目前临床已常规使用HT3拮抗剂＋激素做DDP用前预防性药物，极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。

6、其它

DDP使用过程中，有出现高血压及牙龈出现重金属线（类似铅线）的报道。少数人对铂化合物过敏。

四、耐药机制及应对策略

目前研究仍未完全解释铂化合物的耐药发生机制，现有数种原理解释。

1、药物的摄取蓄积

体外模型常见的耐药机制是细胞内的铂类物质蓄积减少。DDP主要通过被

动扩散或载体介导（易化作用）进入胞内，细胞摄取不具有饱和性，所以DDP耐药产生自摄取方面的可能性不大。有学者观察到DDP耐药细胞的增强的输出机制，可能是一种依赖ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故与多药耐药蛋白无关。

基于以上认识，科学家探索乐数种方法以抑制此过程。如化疗联用潘生丁

（Dipyridamole）、热疗等方法减少DDP外排。研发非交叉耐药的新铂类药物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐药途径之一。

2、细胞解毒机制

主要指细胞内含丰富的巯基的还原型谷胱甘肽（GSH）与铂或铂-DNA络合物结合，从而减少或防止链间交联，降低了DDP的毒性，同时GSH可能有调节DNA修复的作用。对此，已开发出γ-GCS抑制剂BSO，在细胞实验中预处理耐药细胞株后再予DDP，观察到细胞毒作用增强，但有动物实验显示经BSO预处理后对DDP敏感性影响很小。

3、DNA修复增强

DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。目前在多个DDP耐药株细胞中观察了DNA修复的增强。一般认为铂-DNA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复，研究还发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白（与HMG蛋白有同源性）可能与此机制有关。目前使用Ara-C（Cytarabine）、Hydroxyurea（羧基脲）、Gemcitabine等作为此类机制的抑制剂。

4、DNA损伤的耐受性提高

错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力，于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路，或者是通过复制旁路耐克服铂-DNA交联障碍。此机制主要在DDP、CBP中观察到，而与L-OHP耐药无关。有研究发现某些原癌基因如：Ha-ras、Her2-neu、bcl-2的表达，以及抑癌基因突变的细胞株敏感性低。

   目前还没有任何一种机制能准确而完全地解释铂类的耐药性，估计同时存在多种耐药机制的可能性大。对于铂类耐药机理的研究远未结束，随着探索的不断深入，也同时激励着耐药逆转方法的不断发展。

     铂化合物开发已历经40余年，其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰，而新型药物开发领域仍十分活跃，并不断拓展其应用范围，减轻其毒性反应。