铂类药物的研究新进展
20世纪60年代,美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中,首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象,从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。1971年顺氯氨铂(Cisplatin,DDP)进入临床试验,1978年正式上市,发展至1986年卡铂(Carboplatin,CBP)于英国上市,1995年奈达铂(Nedaplatin,254-S)在日本上市,1996年奥沙利铂(草酸铂,Oxaliplatin,L-OHP)在德国上市,历时40余年,先后筛选了数千种类似的化合物,超过28种进行临床试验,其中不足10种获得上市,而得到较临床广泛应用的仅3种。好大夫工作室肿瘤综合科曾辉
一、铂类抗癌药物的发展。
当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后,科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化,其根本目的在于:1)降低铂类化合物的毒性;2)克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性;3)扩展铂类化合物的抗瘤谱。此3点亦针对了DDP的三项主要弊端,计其发展衍生出五类铂化合物:
1、顺铂类药物:如DDP、SKI2503R、Nedaplatin;
2、卡铂类药物,含环丁二羧酸基团(CBDCA):如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin;
3、含环己二胺(DACH)类:如L-OHP、L-NDDP;
4、四价铂化合物:如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。
1 顺氯氨铂(结构见图示1)
结构特点:简单的平面四方形无机化合物,反式无抗瘤活性。
药代动力学特点:Deconti RC等发现DDP在人体内药动学主要符合二室模型,T1/2α=25~49min,T1/2β=58~73hrs,顺铂在给药6hrs后排出15~27%,24hrs排出18~34hrs,给药后5天仅排出27~54%,胆道也有少部分排出。DDP注射后1hr 45%以结合形式存于血浆,24hrs结合率超过90%,是不可逆性结合,结合铂无抗瘤活性,有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。
DDP上市至今已超过30年,但仍是目前应用最广泛的药物之一:
1)现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案,亦是小细胞肺癌的主要组方之一。
2)DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一,5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案之一(Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药)。
3)铂类(DDP、CBP)一直是治疗睾丸癌(尤其是非精原细胞性)、卵巢癌的主要治疗药物。
4)与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。
5)含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案。
2 卡铂(结构见图示2)
20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及Tohrson Matthey公司
合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团(CBDCA)取代DDP分子上的两个氯离子,增加了化合物的水溶性。
药代动力学特点:体内过程符合三室模型,T1/2α=0.2~0.4hr,T1/2β=1.3~1.7hrs,T1/2γ=22~40hrs,药物的总体清除率与剂量无关。
与DDP比较,CBP有以下特点:
1)肾、耳、神经毒性明显降低,剂量限制性毒性为骨髓抑制,毒性呈剂量依赖性;
2)CBP几乎全部经由肾小球滤过,因此药物在体内的存留与药物浓度-时间曲线下面积(AUC)密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。
3)CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。
4)CBP具有与DDP相同的抗瘤谱,两者疗效相近。
CBP已在临床广泛应用,对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌(上皮来源)等可作为首选方案的组成部分,有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300~400mg/㎡或AUC=5~8。
3 奥沙利铂(草酸铂,Oxaliplatin,L-OHP,结构见图示3)
由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于L-OHP含有的DACH基
团空间位阻作用较强,虽作用机制与DDP类似,但表现出与DDP不同的抗瘤活性,即与DDP无交叉耐药性。
药代动力学可用二室模型描述,分布相迅速,排出相缓慢,半衰期24hrs,
50%与红细胞结合,50%呈游离态,静注后2hrs血浆药浓度达峰值,血浆总铂半衰期9天,22天后血浆仍可测到铂,红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄,给药48hrs 45%经尿排出,11天达57%,粪便排出率很低。
剂量限制性毒性为周围神经毒性,而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应呈现时辰效应,即16点后给药的毒性反应低于之前16小时给药。
目前已有大量临床研究显示:
1) L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一(如FOLFOX4,FOLFOX6D等),对比原标准方案Mayo方案疗效提高,副反应降低,目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验;
2) L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一;
3) 欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究,其中包括CBP、L-OHP等药物,根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量,达到更好的疗效;
4) 欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验,结果尚待总结;
5) 部分III期试验(尚未完成)提示L-OHP对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。
4 奈达铂(Nedaplatin,254-S,结构见图示4)
由日本盐野义制药公司开发,1986年进行I期临床试验,1987年进行II期
试验,1993年上市。
药代动力学符合二室模型,T1/2α=0.1~1.0hr,T1/2β=2~13 hrs,血浆中主要以游离形式存在,经尿排出为主,24hrs尿排出40~69%。
I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制,尤其是血小板下降明显(需4周恢复),同时也有胃肠反应及耳毒性,但较顺铂轻。
II期临床推荐剂量为87.5mg/㎡及100mg/㎡,每4周重复。II期临床研究显示:
1) 对睾丸癌、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率>40%;
2) 对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率20~37%;
3) 对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳;
4) 对胃癌、结直肠癌无活性;
5) 肾毒性低于DDP,骨髓毒性强于DDP。
日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比 DDP分别联合 CPT-11、VDS、
Taxol、Gemcitabine(分别在不同中心进行)治疗非小细胞肺癌,显示Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。还有部分小样本试验:Nedaplatin+5-Fu治疗头颈癌、食管癌,Nedaplatin分别与VP-16、CTX、CPT-11联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效。
5 络铂(又称乐铂、洛巴铂,Lobaplatin,结构见图示5)
由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。
药代动力学特点:静注后在血中以原形存在,1hr后约25%与血清蛋白,游
离铂终末半衰期131+/-15min,总铂半衰期6.8+/-4.3天,主要经肾排出(约70%),剂量限制性毒性是血小板下降,其下降程度与体内Lobaplatin含量有关,肾毒性、神经毒性轻,有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。
I期临床最大耐受剂量为60mg/㎡。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/㎡,每3~4周重复给药,以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24%)。1993~1996年在我国进行II期临床试验,结果显示:Lobaplatin单药对小细胞肺癌初治及复治的有效率分别为42.5%、40%,单药治疗晚期乳腺癌有效率的53.5%,复治乳腺癌有效率28.6%,与文献中ADM疗效相近。对非小细胞肺癌疗效不甚理想。本药已在我国上市,批准适应症是:转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。
6 赛特铂(Satraplatin,JM26,结构见图示6)
由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发,是第1个进入临床试
验的口服铂类化合物。I期临床发现药动学存在非线形关系,未达到最大耐受剂量即停止研究(未继续提高剂量),剂量限制性毒性为骨髓抑制,没有明显肾、神经、耳毒性。推荐II期临床剂量为120mg/㎡/d×5天,每4周重复,II期治疗小细胞肺癌有效率31%,治疗非小细胞肺癌17例,1例PR,5例稳定。目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。现仍未上市。
7 WA2114R(结构见图示7)
由日本开发的第2代铂化合物。
药代动力学特点:总铂血浆浓度呈三相衰减,超滤铂呈二相衰减,24hrs尿
排出54.2~92.2%。剂量限制性毒性为白细胞下降,最大耐受剂量>1g/㎡,无神经、肾、耳毒性,胃肠反应较轻。II期临床剂量800~1000mg/㎡,每3~4周给药2次,显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效,而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。
8 SKI2053R(结构见图示8)
由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物,结构特点:铂原子与配体形成七圆环,为口服制剂,水溶性好,结构稳定。口服后吸收迅速,分布广泛(除中枢神经系统外)。主要毒性反应:骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17%,现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。
9 L-NDDP(结构见图示9)
由美国开发,是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物,
以减轻毒性,克服耐药性,最大耐受剂量:300mg/㎡。II期临床治疗恶性胸膜瘤,有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。
以下是经过I、II期甚至III期临床试验,因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。
1) Tetraplatin(Ormaplatin,见图10):I期临床出现较严重的神经毒性,在停药后仍加重,且疗效低,故淘汰。
2) Zeniplatin(见图11):II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显,尤其是肾毒性难以克服。
3) Enloplatin(见图12):活性低,肾毒性明显。
4) NK121(见图13):II期临床试验疗效不佳。
5) DACCP(JM-82,见图14):疗效不佳,化学结构不稳定。
6) Iproplatin(CHIP,JM-9,见图15):III期临床疗效差于DDP,毒性超过CBP。
值得一提的是,由北京兴大科学系统公司研发的双环铂,实验室及临床预试
验初步发现双环铂有低毒、高效、广谱、水溶性好等特点,目前正准备进行I期临床试验。
分子结构图示:
图1:Cisplatin 图2:Carboplatin 图3:Oxaliplatin 图4:Nedaplatin
图5:Lobaplatin 图6:Satraplatin 图7:WA2114R 图8:SKI2053R
图9:L-NDDP 图10:Tetraplatin 图11:Zeniplatin 图12:Enloplatin
图13:NK121 图14:DACCP 图15:Iproplatin
二、铂化合物的主要作用机制
目前研究认为:铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂,DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例,其进入体内在低氯环境中氯解离,以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价键,DNA上主要的结合位点是G、A的N7,由于DDP与两个结合位点,故理论上可以形成1)链内交联;2)链间交联;3)DNA-蛋白质分子间交联,从而使DNA链局部纽结或解旋,阻止DNA聚合酶推进,致使DNA复制、转录失败,造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分,链间交联的形成不到5%。由此可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物。
除上述主要机制外,体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程,动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导的DNA损伤。
三、铂化合物的毒性及防护
1、肾毒性及防护
肾毒性肾DDP的剂量限制性毒性,损伤部位主要在近曲小管,而少累及远曲小管和肾小球,表现为:肾小球滤过率下降,肾小管坏死,肾毒性具有剂量累积性。其主要机制可能是在于脂质过氧化反应增强,线粒体损伤尤为明显。针对肾毒性的防护措施:
1)水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生,血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标。
2)抗氧化剂:针对DDP导致过氧化反应增强,许多研究设计在DDP用药前或同时使用抗氧化剂:如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯(DDTC)、二硫化二丙烯(DADS)等药物期能对抗毒性,但其结果令人失望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。
3)含巯基化合物如Amifostine,在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用,但有一过性低血压副作用。
4)硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段。
5)DDP可能引致镁的丢失,应常规补充镁。
2、神经系统毒性及防护
神经毒性可分为中枢性和周围性,中枢损害表现为:听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等,周围性损害常表现为:“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用DDTC、Amifostine预防或减轻。
L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性,主要表现为肢端麻木、感觉异常,对运动神经影响较迟,毒性特点为:1)有剂量蓄积效应;2)在一定的剂量范围是可逆性;3)寒冷诱发或加重神经毒性。
3、耳毒性
DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤,常表现为高频部分听力(4000~8000Hz)下降,发生率存在很大差异为:3~100%。总体上,高频听力丧失约占30~50%,语音听力丧失占15~20%。
耳毒性发生的高危因素:1)铂累积剂量;2)头颈放疗史;3)同时使用其它有耳毒性的药物;4)已发生肾功能损害者;5)原有听力异常。L-OHP亦有潜在耳毒性。
4、血液系统毒性
DDP可引致三系减少,但发生几率各有不同,最常见是贫血、次为血小板下降,白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于DDP,所致血小板下降明显。
5、胃肠反应
DDP引起胃肠反应发生率极高,表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。目前临床已常规使用HT3拮抗剂+激素做DDP用前预防性药物,极大地减轻了急性呕吐症状,但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。
6、其它
DDP使用过程中,有出现高血压及牙龈出现重金属线(类似铅线)的报道。少数人对铂化合物过敏。
四、耐药机制及应对策略
目前研究仍未完全解释铂化合物的耐药发生机制,现有数种原理解释。
1、药物的摄取蓄积
体外模型常见的耐药机制是细胞内的铂类物质蓄积减少。DDP主要通过被
动扩散或载体介导(易化作用)进入胞内,细胞摄取不具有饱和性,所以DDP耐药产生自摄取方面的可能性不大。有学者观察到DDP耐药细胞的增强的输出机制,可能是一种依赖ATP的GS-X泵起主要作用,而并非P-糖蛋白的作用,故与多药耐药蛋白无关。
基于以上认识,科学家探索乐数种方法以抑制此过程。如化疗联用潘生丁
(Dipyridamole)、热疗等方法减少DDP外排。研发非交叉耐药的新铂类药物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐药途径之一。
2、细胞解毒机制
主要指细胞内含丰富的巯基的还原型谷胱甘肽(GSH)与铂或铂-DNA络合物结合,从而减少或防止链间交联,降低了DDP的毒性,同时GSH可能有调节DNA修复的作用。对此,已开发出γ-GCS抑制剂BSO,在细胞实验中预处理耐药细胞株后再予DDP,观察到细胞毒作用增强,但有动物实验显示经BSO预处理后对DDP敏感性影响很小。
3、DNA修复增强
DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。目前在多个DDP耐药株细胞中观察了DNA修复的增强。一般认为铂-DNA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复,研究还发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白(与HMG蛋白有同源性)可能与此机制有关。目前使用Ara-C(Cytarabine)、Hydroxyurea(羧基脲)、Gemcitabine等作为此类机制的抑制剂。
4、DNA损伤的耐受性提高
错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力,于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路,或者是通过复制旁路耐克服铂-DNA交联障碍。此机制主要在DDP、CBP中观察到,而与L-OHP耐药无关。有研究发现某些原癌基因如:Ha-ras、Her2-neu、bcl-2的表达,以及抑癌基因突变的细胞株敏感性低。
目前还没有任何一种机制能准确而完全地解释铂类的耐药性,估计同时存在多种耐药机制的可能性大。对于铂类耐药机理的研究远未结束,随着探索的不断深入,也同时激励着耐药逆转方法的不断发展。
铂化合物开发已历经40余年,其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰,而新型药物开发领域仍十分活跃,并不断拓展其应用范围,减轻其毒性反应。
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