综述-感染性休克：诊断和治疗的进展

Christopher W. Seymour, MD, MSc; Matthew R. Rosengart, MD, MPH

重症行者翻译组最新作品

这篇文献发表在2015年8月JAMA杂志，是一篇关于感染性休克的综述，国内已经出现多个翻译版本，本篇为重症行者翻译组作品，请大家多批评指正！同时对已经翻译过本文献的老师们说一声，无意冒犯，纯属学习，敬请见谅！

重要性：感染性休克是一种临床急症，在美国，每年约有超过230000例病人发生感染性休克。

观察与进展：在疑诊或确诊的感染中，感染性休克的经典定义是：临床存在收缩压降低（≤90mHg），或平均动脉压降低（≤65mHg），伴有组织低灌注表现（如少尿，高乳酸血症，外周灌注不良，意识状态改变）。目标导向的超声检查被推荐用于快速识别休克的复杂病理生理表现（如低血容量性或心源性），但对特定的病人也推荐使用有创性血流动力学检查。针对感染性休克，3项随机临床试验显示，流程化处理与非流程化处理相比未见任何优势。不再推荐使用羟乙基淀粉，但关于不同种类的晶体液及白蛋白的作用仍存在争议。

结论与相关性：感染性休克的快速诊断包括：初始病史采集，感染相关症状及体征的检查，并可能需要目标导向的超声检查帮助识别复杂的病理生理表现。临床医生应该理解为恢复有效循环而快速给予静脉输液及血管活性药物的重要性，并应该了解由最新证据显示的流程化治疗的局限性。

休克是一种可能危及生命的伴有组织灌注不足的循环衰竭。休克的典型表现是低血压（最低收缩压≤90mHg）或平均动脉压降低（≤65mHg），伴有低灌注的临床表现。以往认为，休克是损伤后的神经系统反应，循环系统的血管张力改变，或血液成分丢失的结果。到20世纪中期，Blalock和Weil将休克整理整合为截然不同的分类：心源性，梗阻性，低血容量性及血管源性。虽然这种分类是很有意义的教学理念，但临床上，休克的诊断要复杂的多。此篇综述着重于感染性休克，它是非心源性休克中最常见的一种，并且符合Blalock和Weil的一些生理学构想。在美国，每年感染性休克的发病率超过230000例，并造成超过40000例的死亡。一篇最新的关于疾病负担的文章发现，感染性休克的主要危险因素（即感染）是早产儿每年死亡的第五位原因。鉴于公共卫生目前的负担，我们回顾了2010年1月-2015年6月间感染性休克诊断和治疗的进展及一些仍不确定的问题。

方 法

我们以特定的检索策略对2010-2015年间的MEDLINE和Cochrane系统回顾数据库进行了数据检索及综述。初级检索的关键词包括：休克，感染性休克，诊断，治疗及其它。我们在电子附录中列出了检索字符串及PRISMA图表（见附录）。检索文章限于：成人（年龄≥18岁），人类，英语。文章发表限于2010年1月-2015年6月之间，并排除意见性文章，述评，病例系列，队列研究-----仅纳入随机临床试验（RCTs），Meta分析，系统回顾，及临床操作指南。共检索到8329个标题及摘要，进一步确认可以获得全文的文章，之后通过人工检索获得更多参考文献。手工检索到共181篇文章，其中35篇内容与本篇相关。我们仅筛选了提供感染性休克诊断及治疗进展的文章。当这些文章中的证据存在争议时，我们认为此处存在偏倚，或将其定义为感染性休克中不确定的问题。我们采用了AMA（American Heart Association，美国心脏协会）的证据质量分级方法（级别A，证据来源于很多大型RCTs；级别B，证据来源于相对少的小型RCTs，对非随机试验的谨慎分析，或观察性研究；级别C，专家共识）。

结 果

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重要的诊断进展

休克诊断的概念性框架包括多个领域：初始病因和临床特征的初始评估，对主要血流动力学表现的评估、对细胞的生物学改变以及局部的组织损伤的考量。我们会讨论重要进展及这些领域中不确定的部分（表1）。

初始评估

在床旁，临床医生首先会问：“这个病人是休克吗？”共识指南对感染性休克诊断的核心要素包括疑似或确诊感染伴动脉血压过低和组织灌注不足的证据（如少尿，精神状态的改变，外周灌注不足，高乳酸血症）。然而，根据不同休克的定义，有关是否需要足量的液体复苏、是否应用血管升压药物或休克血压的阈值界定间存在差别。事实上，欧洲重症监护医学学会(ESICM) 最近一项共识意见表明休克可以不表现为低血压。对于床旁的休克诊断没有参考标准。根据观察性研究报道，根据休克特征的不同组合进行诊断，休克的病死率存在从29%到46%的不同。

如果存在休克，临床医生必须明确休克出现的原因，比如问“刚才发生了什么？”。这些临床危险因素可以指导快速干预。尽管严重的感染可能会很明显，但常常难于被认识到。在我们的综述中，发现诊断感染性休克中感染的典型临床方法没有改变。然而，许多生物学标志物和单独的血培养、正在进行的分子生物学诊断研究等有助于从感染中发现无菌性炎症。

应该评估休克的主要生理学表现，尽管它们不太可能简单的符合Blalock-Weil框架。例如，30%的感染性休克病人会出现心肌抑制。快速评估休克加重的相关机制是必要的，因为延误及时治疗和护理前将使不断变化的临床表现复杂化。

感染性休克诊断的血液动力学监测

血流动力学监测装置可明确感染性休克的主要生理表现。这些监测设备的临床作用在于设备本身、与设备相关的算法以及算法衍生的静态/动态目标。同样的，关于这些设备的临床作用缺乏共识，并且存在大量争论。

有创血液动力学监测

数十年前，休克病人的标准治疗包括了肺动脉导管（PAC）或持续性中心静脉氧饱和度（ScvO2）导管这类有创监测设备。PAC能估计心输出量和测量混合静脉血氧饱和度，结合其它参数，以便找出休克的病因，并且潜在地影响病人的预后。2013年，一项包括2923个综合ICU病人的（休克病人的比例未报道）Cochrane综述发现，应用PAC与不应用PAC的病人间病死率没有差异。一项在 774例急性呼吸窘迫综合征（ARDS）病人中进行的液体及导管治疗试验（the Fluid and Catheter Treatment Trial）的二次分析证实， 在40%的休克病人中，PAC增加了住院费用，但并未带来病死率的改变。持续ScvO2监测导管可以替代PAC，但在一项近期有关验证脓毒症休克复苏的RCT中， 未显示出比乳酸清除率更高的优势（表2）。目前一致推荐，不常规在休克病人的治疗中置入PAC，并推荐仅在少数合并右室功能不全或者严重ARDS的病例中应用。在过去15年期间，美国PAC的使用明显降低。

无创血液动力学监测

应用微创或无创技术，如动脉脉搏轮廓分析或目标导向心脏超声技术能进一步阐明休克的生理学状态。校正的脉搏轮廓分析设备提供持续的心输出量测量、逐搏心搏量、脉压变异，以及其它参数。在一项研究中，来自31个ICU中的388例血流动力学不稳定的病人被随机分组至24小时微创血流动力学监测组和常规监测组。无监测设备相关的治疗方案，干预组在6h内血流动力学不稳定的逆转率或病死率与对照组均无差异。两个小型随机试验也发现，与其它策略相比，脉搏轮廓分析法指导的治疗策略未能改善28天病死率和休克逆转的时间。现有研究正在验证，对脓毒症休克进行无创每搏变异度监测指导液体复苏的效果。一篇近期系统综述确实发现，在经历高危手术的病人中应用脉搏轮廓分析法优化血流动力学可使病人获益。在手术室以外对休克的病人使用脉搏轮廓法分析法受到一定限制，因为此方法需要控制通气、满意的动脉压力波形以及无心律失常存在。

目标化超声能帮助在未分型的病人中明确中心血流动力学状态和休克的病因。它能揭示右心和左心心腔大小及收缩力、心包积液、下腔静脉管腔直径及提示低血容量的下腔静脉塌陷能力，还有其它一些特征。本文出版之时，我们的检索发现，并无有力的RCTs显示目标化超声能够改变脓毒症休克病人的病人相关预后指标。然而，近期指南和共识意见均推荐，在血流动力学不稳定的脓毒症休克病人中，目标化超声技术是初始评估的最佳临床工具（表2）。

组织损伤标志物

局部组织损伤的全身性标志物包括血乳酸水平，碱剩余，通过近红外光谱仪测得的组织氧饱和度或各种微循环变化等，可提示机体存在休克。这些检查不仅可以使休克的临床诊断精细化，也可以作为休克优化和稳定阶段的观察指标（表2）。目前，乳酸并未纳入2001年ESICM/SCCM（危重病医学会）关于脓毒症休克定义的共识意见中，但在2014年的ESICM循环休克的专家共识中被提出。尽管连续的血乳酸测定已经在实践中得到广泛应用，但它诊断休克的具体阈值及其在监测中的作用仍不清楚。在一项4个ICU进行的非盲随机临床试验中，除根据指南进行复苏外，还检验了一个以每2小时乳酸水平降低20%为目标的方案，结果发现只有次要结果（ICU住院时间）显著减少，但入组休克病人过少（19%）。在我们综述期间，尚无包含以病人为中心的预后指标的临床试验进行评价近红外光谱仪或组织氧饱和度在脓毒症休克诊断或管理方面的应用。

不确定的领域

从生物学角度看，有关休克的定义或临界点都不完善，而指南、质量改进及实验的登记都应该有一个平衡了敏感性和特异性(Box)的统一定义。并非所有休克患者都有典型的临床表现，但不典型的表现可能与前者同样重要。例如，血压正常且血乳酸升高的患者预后可能与典型的休克患者相似，但高乳酸血症既可能由低氧引起微循环灌注不足，或炎症反应引起糖分解代谢加速所致，也可能是由乳酸清除障碍所致。休克的宿主反应也很复杂，在局部及全身层面既包括促炎反应，也包括抗炎反应。尽管这些都没有被广泛接受，但可以通过生物学表型进一步明确。一些候选方法包括免疫表型，全基因组表达拼图， 或临床-代谢物组学方案。第三，有关休克定义的一个共识是，它需要贯穿治疗的不同阶段（例如，从院前到急诊室到ICU）。由于各个机构在主要的实验中采用的乳酸及休克标准不同，导致了优化治疗的不确定性。

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重要的治疗进展

许多因素导致休克的死亡率逐步下降，包括早期识别和及时干预。样本处理计算显示，通过急救、优化、稳定、降级护理等措施感染性休克患者可以获益（图）。尽管急救步骤可能因病因不同而有所差异，感染性休克成年患者的代表性治疗包括紧急建立静脉通路，液体管理，升压，针对恢复充足循环的治疗。我们简要回顾了这些专题的主要进展（见表1）。

晶体液

治疗感染性休克有许多晶体液可供选择。尽管晶体溶液在张力和有机（无机）阴离子方面有所不同，这样一些完全类似于等离子，但生理盐水仍在美国广泛应用。一项历时18个月的连续观察试验，将ICU进行液体疗法时是否限制氯化物摄入进行对比，其中10%的为休克患者。他们发现富含氯化物摄取增加了急性肾损伤损伤和衰竭的分级（RILFE分级，rick 危险injury损伤 failure 衰竭loss of kidney function肾功能不全 end-stage kidney disease终末期肾病）。另外一项包含了14项独立随机对照研究，共纳入18916名脓毒血症患者的荟萃分析间接比较了6种液体，发现平衡晶体液优于生理盐水（OR=0.78,75%CI0.58-1.05）,尽管可信度为中低，且没有报道感染性休克亚组的结果。同一研究者指出，各研究之间肾脏替代治疗率无明显差异。考虑到持续的平衡，SPLIT研究（生理盐水与Plasma-Lyte 148液体治疗比较）对比了平衡晶体液和生理盐水。

胶 体

尽管不同的ICU及国家中胶体液的使用存在差异，但是如白蛋白，右旋糖酐，明胶，或羟乙基淀粉等仍是危重病患者应用最为广泛的胶体液。临床医生对胶体液的选择受胶体的有效性及成本影响，用于减少间质水肿。许多人认为，休克时能从胶体中获得更大的血管内容积，但其影响因其分子量和浓度，以及血管内皮细胞在炎症过程中的变化而改变。ALBIOS（白蛋白意大利成果研究）试验从100个ICU中随机纳入近1800严重脓毒血症患者，比较白蛋白与晶体液及单独晶体液的应用，发现28天死亡率没有差异。仅限于感染性休克患者的事后分析显示28天死亡率可因白蛋白获益（相对危险[RR]，0.87 [ 95% CI，0.77-0.99 ]），且并不影响安全。CRISTAL(危重病胶体或晶体复苏)试验比较了57个ICU中2857个成人休克患者中晶体和胶体应用，发现28天死亡率或肾脏预后没有差异。这些研究以6S（斯堪的那维亚淀粉用于严重脓毒症/感染性休克）和CHEST（晶体或羟乙基淀粉）在严重脓毒血症试验中得出的数据为基础，这些试验将超过7000人的患者随机地减少6%羟乙基淀粉130 / 0.4或晶体液，并没有发现90天到1年的死亡率获益，但观察到肾脏替代治疗率增加。这些研究概述了白蛋白在感染性休克中没有明确获益（或有害），且仍坚持低浓度的羟乙基淀粉溶液有害（表3）。

几个meta分析发现结果一致。一项网络meta分析使用直接和间接的方法比较了严重脓毒血症患者，发现与晶体液比较，羟乙基淀粉具有更高的死亡率风险（RR，1.13[95%CI，0.99-1.3]；高置信度），羟乙基淀粉和白蛋白比较（RR，0.83[95%CI，0.65-1.04]；中度可信），或者明胶与晶体液比较（RR，1.24[95%CI，0.61-2.55]；低度可信）则没有区别。白蛋白与羟乙基淀粉比较，间接倾向于白蛋白（RR，0.73[95%CI，0.56-0.95]；中度可信）。另外，关于脓毒血症的meta分析已证实，虽然没有其他的meta分析严格地评估休克患者，但羟乙基淀粉与其他溶液比较肾功能衰竭的几率更高或全因死亡率更高。

升压药物

尽管有足够的循环容量，但对于难治性休克，仍推荐升压药用于维持重要器官的灌注。例如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素，这些升压药物其半衰期不同，兴奋β和α肾上腺素能受体不同，以及给药方案都各不相同。近来，源于SOAP Ⅱ试验（脓毒症发生于急性重症患者），一项RCT双盲试验，涉及8中心1679名ICU休克患者中62%发生脓毒血症，试验表明去甲肾上腺素与多巴胺比较无差异（表3）。二者虽然在观察28天死亡率或预定义的感染性休克亚群无差异，但多巴胺组心律失常的发生率显著增加。再者，源于6个关于感染性休克试验的meta分析发现，多巴胺与去甲肾上腺素组比较，具有更高的病死率（RR，1.12[95%CI，1.01-1.20]）。因此，专家意见和共识指南推荐去甲肾上腺素为感染性休克的首选升压药。脓毒血症血管扩张性休克也可以被内源性激素——血管加压素所逆转。随后的meta分析表明，尽管应用血管加压素不能改善病死率，但可以减少去甲肾上腺素的用量并且是安全的。共识指南建议，若没有禁忌症，已应用去甲肾上腺素（≥0.15ug/min/kg）的患者可加用血管加压素（0.03-0.04U/min）。当存在心动过速、肢体缺血，或其他不良反应时，可选择其他替代的升压药。

处理流程

现行的指南和专家意见建议临床医师在感染性休克中采用结构化的复苏流程。感染性休克的初始治疗原则包括：快速识别，及早抗生素治疗，及时采样送培养，以及有效控制感染源。最新证据表明，经过初始治疗之后，基于流程化的EGDT组与没有流程化的器官灌注的临床评估与管理组相比并没有明显的生存优势（表3）。由美国31家医院急诊科参与，共纳入1341例患者的PROCESS（Protocol-Base Care for Early Septic Shock感染性休克早期基于流程的治疗）研究发现，按照流程化的标准治疗组60天院内死亡率（18.2%）与常规治疗组接近（18.9%），而流程化的EGDT组为21%。ARISE（Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation澳大利亚脓毒血症复苏治疗的评价）研究证实了这一发现，报告称该研究纳入了澳大利来和新西兰51个医疗中心的1600例感染性休早期的患者，EGDT组和常规治疗组的90天死亡率相似。PROMISE（Protocolized Management in Sepsis脓毒血症的流程化管理）研究纳入了英国56家医院的1260例患者，发现在感染性休克早期EGDT方案并不存在死亡率上的优势，而且还增加了治疗的强度和治疗费用。这些结果与多个已知亚组是一致的，包括人口统计学分层，疾病人危重程度，入组时间及血乳酸水平。随后的多个荟萃分析，PROCESS，ARISE，和PROMISE研究证实了EGDT并不存在死亡率上的优势，在医疗资源丰富的国家还增加了医疗资源利用率和ICU的入住率。值得注意的是，与以前的研究相比，这些研究所纳入的人群有着明显不同的生理学状况及较好的入组前复苏治疗。改良的EGDT方案在较差的条件下也进行了研究，同样不能改善患者的预后。

针对研究多步骤流程的挑战，SepsisPAM（脓毒血症与平均动脉压）研究对休克治疗流程中的单一因素-----平均动脉压目标值进行了研究，在法国776名感染性休克患者中，高平均动脉压目标组（80-85mmHg）与低平均动脉压目标组（65-70mmHg）相比第28天并没有生存优势（风险比，1.07[95% CI,0.84-1.38]；P=0.57）。值得注意的是，对原有高血压病史的患者进行亚组分析，发现高平均动脉压目标组急性肾损伤的发生率和肾替代治疗率均较低。此外，还有一项荟萃分析证实了在感染性休克中仍缺乏有助于指导血压管理的证据。最初的EGDT方案也设定了高血红蛋白目标阈值，大于10g/dl，最近斯堪的那维亚人进行的TRISS（Transfusion Repuirements in Septic Shock感染性休克的输血需求）研究表明，在1005名感染性休克患者中，较低血红蛋白（7g/dl）阈值组与较高血红蛋白（9g/dl）阈值组死亡率相当，且低血红蛋白阈值组输血量减少50% 。

辅助治疗

在感染性休克中，许多辅助治疗以固有免疫反应和凝血酶联反应的激活为目标。然而很少有试验证明以上治疗可以获益，尤其是活化蛋白C和TLR4拮抗剂，Eritoran。然而，特殊的辅助治疗如糖皮质激素在感染性休克中仍继续广泛应用。大量负面临床实验和2009年的有冲突结果的系统回顾，扩大了对糖皮质激素是否改善28天死亡率或逆转休克的争论。最近的一项约1000名患者的荟萃分析试验发现，应用氢化可的松(300 mg / d)与28天死亡率无显著相关，然而，可以降低7天和28 天以上的休克发生率。共识指南建议，低剂量糖皮质激素仅用于治疗依赖升压药的感染性休克，且不再需要升压药物后应及时停用。在任何别处也都可以发现，权衡应用皮质类固醇治疗有着更广泛的讨论。

不确定的领域

感染性休克治疗中,迅速静脉补液是一种普遍存在的治疗，然而这种治疗的许多方面是未知的。首先,时机(比如院前还是急诊)和液体量的效果未知，使治疗陷入问题中。第二,没有试验直接去比较感染性休克早期平衡与非平衡晶体液的效果。第三，理想的复苏目标仍然是一个重要的知识缺口，尤其是最近的证据显示，在增加全身的血流动力学和局部灌注的不同方法之间，可能会有脱节。此外,在感染性休克中，过度使用液体很常见。我们还需要更多的工作去寻找补液的最佳时机和液体清除的方法。

讨 论

休克的分型源于经典的、如包括创伤、低血容量、或大量出血等在内的特定生理状态下的动物试验。这也是基于积极液体复苏进行休克治疗路径及作为其证据的小样本、单中心临床试验的病理学基础。随着现代临床试验招募的大量有着复杂生理表现的患者，休克的潜在异质性也越来越明显。尽管罕见病例一直以来都很难定义，但近些年进行的临床实验入组适应症的多样性表明，专家们甚至在休克的核心症状上也缺乏一致意见。那些希望在休克的早期阶段就进行治疗的临床医生和研究者放大了这个问题。通常，一个简单易用的，通过临床特征快速诊断休克的方法即可以降低大多数情况下的死亡率。而那些病理变化复杂或症状被隐藏的病例也许需要更准确的生物学分型和高级血流动力学监测的办法来进行诊断。

本文亦有其局限性。一.我们把搜索范围限制在了过去5年之内，排除了2010年前的文章。二.我们致力于休克的快速诊断和治疗以及种类繁多的诊断工具及治疗方式带来的最终的获益或损害。三.休克的诊疗指南少有更新——这是一个应对常规治疗和干预相似的试验提供的新证据和挑战缺乏灵活性的过程。四.最后，很多本文中的研究所涉及的病例没有出现感染性休克。这些研究所涉及的是伴或不伴器官功能障碍的脓毒血症患者。因此，在各个研究中，休克的发生率分布在13%到100%之间，且由于实验的异质性，很少有meta分析可以完全关注感染性休克。

临床要点

诊断

感染性休克是需要进行快速诊断的临床紧急状况

超声在休克的早期诊断中可以起到辅助作用并使临床医生对潜在的生理学紊乱产生警惕。

有创的（例如，肺动脉导管）和无创的血流动力学监测设备（例如，脉搏轮廓分析）仅推荐用于经选择的部分感染性休克患者

乳酸广泛应用于休克的评估，但需要进行更多的关于其在脓毒血症的诊断和治疗的作用的评估

治疗

感染性休克治疗的第一步是快速的处理疑似或明确的感染

感染性休克的治疗中，流程化指导的液体复苏不优于非流程化指导的、临床评估为基础的治疗

推荐晶体液或白蛋白用于感染性休克，而羟乙基淀粉溶液的应用可能带来不良临床结局

结 论

感染性休克是临床急症之一，对感染性休克的快速诊断始于对病史和以感染为基础的临床症状和体征的体格检查，甚至需要超声对休克复杂的病理学现象进行识别。临床医生应该清楚以恢复充足循环为目的的快速静脉液体输注、血管活性药物的应用及最近证据所推荐的基于流程化的治疗的局限。