一例原发性中枢神经系统淋巴瘤的病例报道
来自麻省总医院神经及放射肿瘤科的 Batchelor 教授近期在 NEJM 杂志上发表了一例原发性中枢神经系统淋巴瘤的病例报道，详细描述了其病例特点、诊断及鉴别诊断思路及治疗方案选择，让我们一起来看下大牛是如何诊治原发性中枢神经系统淋巴瘤的。
病史
患者女性，51 岁，主因「头痛、言语及思维变慢、左侧肢体无力及颅内占位性病变」入院。入院前数月，即开始感觉不适。入院前 10 天左右，突发严重的搏动性头痛，与既往头痛性质不同。随后的 1 周内，家人发现其注意力不能集中，思维及说话变慢。患者诉左侧肢体轻度无力，行走或开车时易向左转弯，且情绪低落抑郁。入院前 2 天，她的医生发现其患有贫血。
病程中患者无复视、吞咽障碍、眩晕、构音障碍、麻木或感觉异常、大小便失禁、失语、抽搐或意识丧失，不伴发热、寒战、盗汗、乏力、呼吸困难、心悸、消化或泌尿系统症状、咳嗽、胸部、背部或颈部疼痛，也无明显体重改变。
体格检查
血压 142/82 mmHg，其他生命体征正常。说话慢，但清楚流利，情绪低落。左侧肢体轻度无力（肌力约 4-4+ 级），左上肢轻度旋前位。腱反射对称灵敏。Hoffman 征（+）。左侧指鼻试验欠稳准。宽基底步态，行走缓慢，向左倾斜不明显，但原地踏步时左足抬高水平偏低。因左侧肢体明显无力，未行直线行走、足尖或足底行走试验。其余查体基本正常。
既往史
患者既往有高血压、抑郁症病史；有子宫纤维瘤病史，经量过多，伴痛经；胃食管反流病史；曾因摔伤至踝部骨折。常服药物包括：依那普利与氟西汀。来院途中因焦虑使用了劳拉西泮。无过敏史。患者与丈夫及三个成年儿子中的一个一起生活，未外出工作。有吸烟史（平均 1 周小于 1 包）；偶尔饮酒，否认毒品使用史。
患者的父亲及姑姑均有淋巴瘤病史，自诉姑姑曾有中枢神经系统（CNS） 受累症状，母亲有高脂血症，有一姐妹患有甲状腺癌，有一兄弟有高血压病史。
辅助检查
血小板计数、白细胞计数及分数、电解质、血糖、血钙、维生素 B12、凝血功能、肝肾功检测均正常，血细胞比容降低，血红蛋白降低（9.6 g/dl），MCV 降低，MCH 降低，MCHC 降低；红细胞分布宽度升高，红细胞计数正常范围，网织红细胞分数增加，外周血涂片结果：红细胞大小不均，红细胞着色过浅，小红细胞症。红细胞沉降率稍增加。转铁蛋白饱和度降低；铁蛋白降低，血清铁、转铁结合力正常范围。
尿液检测提示有白细胞，蛋白 1+，以及 3-5 个 / 高倍视野红细胞，10-20 个 / 高倍视野白细胞，少量细菌及上皮细胞。尿液渗透压为每公斤水 971mOsm。癌胚抗原检测正常。
胸片及胸部 CT 正常。心电图显示窦性心动过缓，心率为 53 次 / 分。头颅 CT 发现右侧额叶及相邻胼胝体内侧一个高密度肿块（3.7 cm x 2.6 cm x 3.0 cm），周围可见白质水肿，中线轻度向左移位；脑室体积正常（图 1）。
MRI 增强扫描提示右侧额叶及胼胝体内侧一较大的可强化肿块，右侧额顶叶白质大范围血管源性水肿，中线轻度向左移位。T2 加权像中，肿块主要为中等信号，内部均质强化，提示细胞过多的异常弥散受限。增强与弥散受限扩展至双侧尾状核头以及透明隔、左侧穹窿、前联合左侧及右侧胼胝体膝部，脑内血流量轻至中度增加。颈胸腰髓均无异常脊膜或脊髓强化证据。
入院第 3 天 PET-CT 回示胼胝体区增强肿块 FDG 大量摄取，身体其他部位未见异常 FDG 摄取。
诊断与鉴别诊断
根据辅助检查结果，鉴别诊断应包括肿瘤性与非肿瘤性疾病，然而非肿瘤性病变可能性很小。在肿瘤性病因中，首要考虑的是原发性 CNS 淋巴瘤、高分化神经胶质瘤、颅内转移性肿瘤。然而，肿块室周分布、CT 为稍高密度影、异常的 MRI 弥散受限、缺少瘤内磁敏感信号、脑内相对血流量轻至中度增加，以及 FDG 高度摄取均支持原发性 CNS 淋巴瘤诊断。
高分化神经胶质瘤可表现为类似的异常强化形式，但会有瘤内磁敏感信号。颅内转移性肿瘤不太可能，一方面胼胝体受累在转移瘤中少见，另一方面异常强化向对侧及尾部相邻结构的侵袭性亦不相符。
非肿瘤性疾病 -- 包括脱髓鞘性疾病、缺血性梗死及 CNS 感染 -- 可能性均小。脱髓鞘性病变可能表现出类似的强化伴弥散受限病灶，但不具侵袭性，不会导致脑内血流相对增加，亦不会有 FDG 显著摄取。
胼胝体的缺血性梗死偶而表现为占位性病变，但灌注成像及 PET-CT 均可排除。感染性病变，如血吸虫病、结核，可能表现为实质强化的占位性病变，灌注成像亦可与该病例类似，但显著的 FDG 摄取却不可能。
因此，本病例诊断：原发性中枢神经系统淋巴瘤。
进一步行病理活检，结果显示脑实质内可见大的不典型淋巴细胞浸润，呈以血管为中心的弥散性受累。免疫组化明确了大的不典型细胞为 B 细胞（图 2），呈现众多有丝分裂像，Ki67 增殖指数大约为 50%。原位杂交检测 EB 病毒为阴性。骨髓活检未见淋巴瘤证据。
A.B 显示脑实质内大的不典型淋巴细胞浸润，呈以血管为中心的弥散性浸润。免疫组化显示大的不典型细胞 CD20 阳性（C 图）、小的成熟 T 细胞上 CD3 阳性（D 图），以及大的不典型细胞内核上 BCL6 阳性（E 图）、MUM1 阳性（F 图）。
与结节样弥漫型大 B 细胞淋巴瘤相比，原发性 CNS 弥漫型大 B 细胞淋巴瘤具有组织学及免疫表型的异质性，具有活跃的 B 细胞样非生发中心起源的免疫表型，其中 55%-80% 的肿瘤为 BCL6（+），55%-60% 为 BCL2（+）。93%-96% 为 MUM1（+）。
肿瘤位于大脑且复发亦局限于大脑及睾丸，可能的机制为肿瘤细胞表达的抗原可诱导免疫系统对其进行免疫清除，但大脑及睾丸属免疫豁免区无法进行免疫清除。
同时，还进一步检查排除神经系统外的淋巴瘤可能，完全明确 CNS 受累程度，且筛查免疫缺陷。由于合并存在的大脑及系统性淋巴瘤的处理与原发性 CNS 淋巴瘤存在差异，因此需进行 PET-CT 及骨髓活检。
另外，原发性 CNS 弥漫型大 B 细胞淋巴瘤亦可能同时累及大脑、脑脊液及眼部，因此，需行进一步检查明确疾病的扩展程度。虽然眼部或脊髓的受累不会影响治疗方案，但它对明确潜在的多系统受累很重要，后者旨在评价患者对治疗的反应。本例患者暂时未行腰椎穿刺脑脊液检查，这是由于她头痛明显，可能存在颅压过高。眼部裂隙灯检查及全脊髓 MRI 未发现受累证据。
最终神经解剖学诊断：原发性中枢神经系统弥漫型大 B 细胞淋巴瘤，免疫表型为非生发中心型。
治疗
患者入院后第 1 天予以地塞米松治疗（每 6 小时 4 mg），也曾接受了 2 单位浓缩红细胞输注支持治疗，红细胞比容上升至 31.1%。
对于原发性 CNS 淋巴瘤的治疗，包括诱导及巩固的化疗，伴或不伴放疗，尚未有确切证据证明手术切除为有效手段。目前有多种化疗方案在使用，均包括不同剂量的甲氨蝶呤。鞘内化疗可考虑用于某些患者的诱导方案中，但其疗效尚未明确。
本例患者接受化疗，诱导方案为甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔单抗，共 5 个 28 天的疗程。化疗开始后肿块强化、局部占位效应及周围水肿均快速减少，化疗开始 3 个月时仅遗留胼胝体少量增强信号（图 3）。
诱导化疗结束之后，需要考虑巩固治疗。目前有多种巩固治疗方法，包括放疗、各种化疗药物及大剂量化疗联合自体干细胞移植。对于放疗，鉴于原发性 CNS 淋巴瘤为多室模型的疾病，放疗需包括整个大脑。全脑放疗对于巩固治疗是有效的，但由于放射线对神经祖细胞、白质、大脑血管均存在损伤，故而其存在继发临床神经毒性反应的风险。
这种损伤可表现为注意力、记忆力及执行功能障碍，将直接影响生活质量。接受标准剂量全脑放疗（30 - 36 Gy）的老年患者发生放射线相关神经毒性反应的风险最高，低剂量的全脑放疗（如 23 Gy）与巩固治疗的标准剂量相比，疗效相当，但毒性反应风险小，但这有待于进一步证实。对于本例患者，由于其期望寿命还很长，神经认知功能值得我们重点考虑，因此未予以全脑放疗。
另一选择即使用另一种化疗药物治疗。数种药物均可考虑用于本例患者，例如，有研究发现依托泊苷联合阿糖胞苷的联合巩固治疗方案其平均未进展生存率超过 2 年，这与放疗联合阿糖胞苷的结果类似。
然而，本例患者最终接受了大剂量化疗联合自体干细胞移植的巩固方案。这是我们目前对年轻、既往健康的原发性 CNS 淋巴瘤且对诱导治疗完全缓解的患者的推荐。虽然目前尚无随机的前瞻性临床试验证实，但至今为止的临床实践均提示疗效好，是有效且安全的方法。
对于那些 20%-30% 诱导治疗未获得完全缓解的患者，有证据支持亦可考虑大剂量化疗联合自体干细胞移植，但此研究患者数量过少，证据尚不充分。
另外，患者参与了一项临床 Ⅱ 期试验，方案为大剂量利妥昔单抗（1000 mg/ 体表面积）联合大剂量阿糖胞苷用于干细胞驱动，随后大剂量利妥昔单抗联合 TBC（塞替派、白消安与环磷酰胺）方案化疗及自体干细胞移植。
治疗过程中，患者曾有食欲减退、腹泻、黏膜炎、发热性嗜中性粒细胞减少症及无症状的血清碱性磷酸酶显著升高（876U/L，正常上限为 100U/L），使用生血药物后持续性发热。上述不良反应均未行特殊处置逐渐恢复。
随访
定期随访结果：在自体干细胞移植后 18 个月，即诊断后 24 个月，患者没有遗留任何治疗相关的毒性反应。其生活回归到生病前的生活状态。初始诊断后大约 3.5 年，干细胞移植后 32 个月，患者仍然处于完全缓解。将继续对其进行跟踪观察。
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