作者：福建医科大学附属协和医院 神经内科 邹漳钰
神经科的那些病例（26）--以头晕，肢麻两年起病的废品回收女工
男，38岁，突发右足下垂1天。1天前“翘二郎腿”看球赛后突发右足下垂，足尖不能抬起，尚可自行行走，无肢体麻木、疼痛，无肉跳，症状持续未缓解。否认吸烟史，父母健在，否认家族中有类似病史。
专科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉无明显萎缩，无高弓足，右下肢跨阈步态，右足背屈、内翻肌力3级，右足跖屈、外翻，髋外展肌力5级，余四肢肌肉肌力5级，双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（+），双侧病理征阴性，双手腕以下针刺觉减退。
定位诊断思路见下图:
神经传导测定结果如下图：
神经传导测定结果分析：
运动神经传导测定见右侧腓总神经末端运动潜伏期（DML）明显延长，右腓总神经小头上下节段运动传导速度（MCV）明显下降，右腓总神经腓骨小头上下见肯定传导阻滞，提示右腓总神经麻痹，与患者右足下垂、右侧跨阈步态的表现一致。
此外，还可见双侧正中神经明显延长，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅下降，提示双侧腕管综合征，双侧正中神经肘腕节段MCV明显下降提示双侧正中神经脱髓鞘损害；双侧尺神经DML轻度延长，双尺神经肘上下节段MCV明显减慢，右尺神经肘上下节段可见肯定传导阻滞，左腓总神经DML明显延长，提示双尺神经和左腓总神经脱髓鞘性病变；感觉传导测定双侧尺神经和正中神经感觉神经动作电位（SNAP）波幅明显下降，感觉传导速度（SCV）减慢，双侧腓总神经和左侧胫神经SCV减慢，提示双侧尺神经、正中神经、腓总神经和左侧胫神经感觉纤维损害。
综合上述结果，神经传导测定提示不对称性感觉运动神经病，脱髓鞘性损害为主。
定性诊断思路如下：
基于临床和电生理结果考虑遗传性神经病可能性大，详细追问病史，患者诉平素有时感双手麻木，尤以剧烈运动后明显，患者哥哥亦诉偶感肢体麻木，因不影响日常生活未引起重视。患者哥哥行神经传导测定亦提示不对称性感觉运动神经病、脱髓鞘损害。进一步MLPA方法行PMP22基因检测发现兄弟二人PMP22基因均存在17p11.2片断缺失。患者父母无明显肢体麻木无力主诉，拒绝行基因检测。患者未行脑脊液检查及GM1抗体检测，经口服B族维生素等治疗1个月后右足下垂完全恢复。
最终诊断：遗传性压力易感性神经病（HNPP）
基本该病例的问题
1、足下垂的鉴别诊断有哪些？
锥体束、脊髓前角、L5神经根、腰骶丛、坐骨神经、腓总神经到胫前肌整条运动通路的任意损害均可引起足下垂，其鉴别诊断如下表：
病变部位 | 代表性疾病 | 受累肌肉 | 临床表现 | 肌电图特征 |
锥体束/ 脊髓前角 | 肌萎缩侧索硬化 | 脑干，脊髓颈段、胸段和腰骶段支配肌肉 | 除足下垂外，还有广泛肌肉无力、萎缩、束颤，腱反射增强，病理征阳性，无感觉障碍 | 广泛神经源性损害，急性失神经和慢性神经源性损害并存。 |
L5神经根 | 腰椎间盘突出症 | 腰椎棘旁肌、臀肌、胫前肌、拇趾伸肌、趾伸肌、腓骨短肌和腓骨长肌 | 髋部外展(臀肌)无力，足、趾背屈，足外翻无力；大腿和小腿外侧、足背和第1-3趾疼痛和感觉丧失 | 神经传导大致正常，F反应潜伏期可延长，L5支配肌肉神经源性损害，但腓肠肌和股直肌正常。 |
腰骶丛 | 腰骶丛病 | L5-S2支配的肌肉，以腓神经支配肌肉受累最明显 | 腰骶丛支配的下肢肌肉无力，其中腓神经支配的肌肉症状最明显，下肢感觉异常 | 股神经、腓总神经、胫后神经CMAP波幅降低，F反应出现率可降低或潜伏期延长，隐神经、腓肠神经、腓浅神经感觉传导异常，针极肌电图腰段棘旁肌正常，坐骨神经、股神经、闭孔神经、臀神经支配肌肉神经源性损害。 |
坐骨神经 | 髋关节后脱位、臀部肌注药物 | 股二头肌短头，胫前肌、腓肠肌、拇趾伸肌、趾伸肌和腓骨长肌 | 足、趾背屈，足外翻无力，有时跖屈无力及膝关节屈曲无力；跟腱反射减弱或缺失；大腿和小腿后侧疼痛，小腿外侧、足背和足底感觉减退。 | 腓总神经、胫后神经CMAP波幅降低，F反应出现率可降低或潜伏期延长，腓浅神经、腓肠神经感觉传导异常，针极肌电图股二头肌短头及腓神经和胫神经支配肌肉神经源性损害，但股神经和臀神经支配的肌肉正常。 |
腓总神经/腓深神经 | 腓总神经麻痹 | 胫前肌、拇趾伸肌、趾伸肌、腓骨短肌和腓骨长肌（仅腓深神经损害时此肌肉不受累） | 足、趾背屈，足外翻无力；腓总神经损害时小腿前外侧和足背感觉丧失，腓深神经损害时仅第一趾蹼感觉丧失 | 腓神经CMAP波幅降低或消失，腓骨小头上下可见传导阻滞，腓总神经损害时腓浅神经感觉传导异常，腓神经支配肌肉针极肌电图呈神经源性损害。 |
胫前肌 | 远端型肌病 | 四肢远端肌肉对称性受累 | 对称性肌肉无力、萎缩 | 神经传导测定正常，肌源性损害肌电图表现。 |
2、HNPP的临床表现是什么？
HNPP经典的表现为反复发作性、无痛性单神经病或多发单神经病。通常青少年发病，在受到轻微牵拉、压迫后急性或亚急性起病，出现受累神经支配区域的肌无力和麻木，感觉症状几乎均为非疼痛性感觉障碍。
神经损害常发生在易受压的部位，腓总神经腓骨小头嵌压导致足下垂，正中神经腕管嵌压导致大鱼际肌无力和萎缩、拇指和示指感觉减退，尺神经尺神经沟处嵌压导致小鱼际肌和第一骨间肌无力和萎缩、手桡侧半感觉减退，桡神经和臂丛神经也容易受损导致垂腕。
急性期查体可见受累神经支配区域的肌力减退和(或)感觉障碍，以及腱反射减退。症状和体征多于数天到数月内完全消失，少数可遗留部分神经功能缺损。可有高弓足、脊柱侧弯等畸形。
HNPP的临床表型存在较大的异质性，除复发性单神经病/多发单神经病外，还可表现为单侧臂丛神经病、类吉兰-巴雷综合征、CMT样多发性神经病、慢性感觉性多发性神经病、慢性感觉运动性多发性神经病等不典型症状，有些患者可仅表现为活动后肢体轻微麻木感，甚至无任何症状，但神经电生理检查可见明显的周围神经损害。
3、HNPP的电生理特征是什么？
HNPP电生理特点为弥漫性、广泛性、非对称性运动和感觉神经潜伏期延长，传导速度减慢但一般>40m/s，甚至在无临床症状的肢体或无症状的突变携带者也可有传导速度减慢，但不同神经、不同节段传导速度减慢是不均匀的，以易嵌压部位减慢最为明显（可低于40m/s），这一点可与CMT1鉴别，后者表现为不同神经、不同节段传导速度均匀减慢。
目前尚无公认的HNPP的电生理诊断标准。Dubourg O等在2000年曾提出HNPP的电生理诊断标准：双侧正中神经DML延长，伴双侧正中神经掌至腕SNCV降低；至少一侧腓总神经DML延长或MCV减慢；尺神经肘部的MCV通常减慢；下肢MCV中度减慢；SNCV减慢，尤其上肢明显。Luigetti M等提出如果脱髓鞘性神经病患者存在腕管综合征，并且存在另一条神经运动传导异常（尺神经DML延长、尺神经肘段MCV减慢、腓总神经MCV减慢），以及一条非易嵌压神经（腓肠神经或桡神经）SNCV减慢，即应疑诊HNPP。该中心在20年内使用该标准疑诊HNPP的患者有70%通过基因检测得到确诊。
由于HNPP的临床表型异质性较大，临床上极易误诊为腕管综合征、肘管综合征、吉兰-巴雷综合征、CIDP等获得性脱髓鞘性神经病，甚至有些患者因发现嵌压性神经病行不必要的手术治疗，但HNPP特征性的电生理表现常有助于提示该诊断而通过基因检测加以确诊。
4、PMP22相关疾病包括哪些，其发病机制是什么？
PMP22基因相关疾病包括以下几种疾病：PMP22基因17p11.2片断重复导致的CMT1A，PMP22基因片断缺失导致的HNPP，以及PMP22基因点突变导致的CMT1E。
PMP22基因编码的PMP22蛋白是一种质膜整合糖蛋白，主要表达于致密髓鞘，它大约占周围神经髓鞘蛋白总量的2%-5%。PMP22主要作用是维持髓鞘结构的完整性和髓鞘的稳定。尽管目前PMP22基因相关神经病的发病机制尚未完全明确，但研究表明PMP22基因是剂量敏感的。
PMP22基因缺失可致PMP22蛋白表达下降，免疫电镜技术证实HNPP患者神经髓鞘中PMP22 蛋白减少，PMP22缺失小鼠会形成腊肠样神经纤维，PMP22片断缺失导致的HNPP患者神经活检也可见这种腊肠样神经纤维，这种腊肠样的神经纤维功能不稳定，易于变性。PMP22基因片断重复则可造成 PMP22 蛋白表达增加，免疫电镜技术证实CMT1A患者神经髓鞘中PMP22蛋白含量增加，过度表达PMP22的动物表现为脱髓鞘或髓鞘发育不全。
PMP22基因点突变可使转录过早结束或基因剪接异常，编码变异的PMP22 蛋白，造成PMP22蛋白功能缺失，变异的PMP22蛋白可形成蛋白质聚积体，这些变异蛋白质聚积体还可阻断正常PMP22蛋白向细胞膜的运输。此外，PMP22蛋白还可与P0蛋白相互作用，因此PMP22/P0比例异常也可导致髓鞘不稳定。
5、HNPP的治疗策略是什么？预后如何？
HNPP目前尚无特效治疗方法，主要是对症治疗和康复治疗。腕夹板可以减轻腕管综合征，踝足矫形器可以改善足下垂。患者还应注意避免可能引起神经压迫的情况，包括过多饮酒、用肘撑头、跷二郎腿、长时间下蹲、盘膝而坐等，手术中应注意肢体位置的摆放。
肘和踝关节保护垫可以预防神经受压和损伤。个案报道对于急性嵌压性神经病的HNPP患者给予激素治疗可以促进神经功能的快速恢复。对于神经嵌压导致进行性无力，或者严重持续的感觉症状，经治疗无明显改善，可能考虑行腕管减压术等手术。
HNPP神经嵌压约50%可在数天到数周内完全恢复而不留后遗症，其他患者可遗留后遗症状，但多数较轻微，只有少数神经受到长时间压迫的患者会遗留比较严重的症状。后遗症可能随着单神经病或多发性单神经病的反复发生而增加，但一般不会严重影响日常生活能力，也不会影响生存期。
参考文献
1.Dubourg O, Mouton P, Brice A, LeGuern E, Bouche P. Guidelines for diagnosis of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. NeuromusculDisord 2000;10:206-208.
2.Luigetti M, Del Grande A, Conte A, et al. Clinical, neurophysiological and pathological findings of HNPP patients with 17p12 deletion: a single-centre experience. J
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3.de Oliveira AP, Pereira RC, Onofre PT, et al. Clinical and neurophysiological features of the hereditary neuropathy with liability to pressure palsy due to the 17p11.2
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5.Jerath NU, Shy ME. Hereditary motor and sensory neuropathies: Understanding molecular pathogenesis could lead to future treatment strategies. BiochimBiophysActa 2015;1852:667-678.
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