Scientific Rep:跨组织类型的miRNA作用位点的多样性_分子生物学Nature_生物产品通

小分子RNA(miRNA)通过与各种信使RNA的3'端相互作用，调节蛋白编码基因丰度水平。每个靶位点与靶向miRNA的前几个核苷酸(即所谓的“seed”区域)相匹配，并且这种相互作用导致靶点的降解或防止其翻译成氨基酸。这个教条，导致研究人员在很大程度上寻找“seed”区域间的完美的碱基对配对的潜在靶点。

发表于2014年8月8日的《Scientific Reports》杂志上的一项研究表明，miRNA不规范的结合可能会比此前预期的更为普遍，也就是说，miRNA具有更广泛的作用靶点，这包括蛋白编码区域和非编码区域。

“这些发现可能有助于解释，为什么将这些功能强大的小分子RNA用于治疗从癌症到糖尿病的这些疾病时遇到困难，” 托马斯杰斐逊大学金梅尔医学院计算医学中心的Isidore Rigoutsos博士说。“还有这么多我们不知道的miRNA在人体是如何工作的。”

这项研究对先前由杰斐逊组和其他人证明miRNA的“targetome”进行了补充，miRNA的“targetome”是miRNA攻击RNA的光谱，这要比此前预期复杂得多。“我们的研究甚至表明了，我们与动物和昆虫共享的保守miRNA在不同生物体中有着不同的行为，甚至在我们身体中的不同组织。” Rigoutsos说。

例如，该研究组的分析表明，与癌症有关的一种miRNA，似乎在所有脊椎动物中表达。研究发现，这种miRNA在小鼠胚胎干细胞中含有900多个不同的结合位点，但小鼠脑细胞中没有任何结合位点，并且人胰腺癌细胞中只有25个结合位点，这表明这一个分子在小鼠和人类中，以及在不同的细胞类型中很可能具有多种不同的和不重叠的功能。

通过对七个??组织类型和两种生物(人类和小鼠)的miRNA和实验确定的靶点的所有可能组合的一个公正研究，研究人员发现，seed区域中最有可能的配对包含恶意的结合位点：而不是连续性的，良好的配对，并且seed区域的核酸出现了凸起和摆动。此外，经常在意想不到的地方发现miRNA的最佳作用位点，如mRNA转录本的5′非翻译区，或者没有编码蛋白的RNA转录本。

目前绝大多数研究还在针对，miRNA seed区域与mRNA 3′非翻译区域的完美配对。而事实上，还有大量其他的结合位点存在。这说明在人们没有检测到的地方，也发生着miRNA的调控事件。这些事件在不同生物中有着明显的差异，正因如此，对动物有效的miRNA药物常常不能很好的转化到临床上去。

原文摘要：

Argonaute CLIP-Seq reveals miRNA targetome diversity across tissue types

Peter M. Clark, Phillipe Loher, Kevin Quann, Jonathan Brody, Eric R. Londin & Isidore Rigoutsos

To date, analyses of individual targets have provided evidence of a miRNA targetome that extends beyond the boundaries of messenger RNAs (mRNAs) and can involve non-Watson-Crick base pairing in the miRNA seed region. Here we report our findings from analyzing 34 Argonaute HITS-CLIP datasets from several human and mouse cell types. Investigation of the architectural (i.e. bulge vs. contiguous pairs) and sequence (Watson-Crick vs. G:U pairs) preferences for human and mouse miRNAs revealed that many heteroduplexes are “non-canonical” i.e. their seed region comprises G:U and bulge combinations. The genomic distribution of miRNA targets differed distinctly across cell types but remained congruent across biological replicates of the same cell type. For some cell types intergenic and intronic targets were more frequent wheras in other cell types mRNA targets prevailed. The findings suggest an expanded model of miRNA targeting that is more frequent than the standard model currently in use. Lastly, our analyses of data from different cell types and laboratories revealed consistent Ago-loaded miRNA profiles across replicates wheras, unexpectedly, the Ago-loaded targets exhibited a much more dynamic behavior across biological replicates.

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来源： 生物帮 浏览次数：132