胃肠道间质瘤靶向治疗药物有哪些？

胃肠道间质瘤是主要发生于胃肠道的罕见的间叶细胞肿瘤，中位发病年龄为60岁，发病率为11-14/10⁶，占胃肠道恶性肿瘤的0.1%-3.0%。家族性GISTs是常染色体显性遗传。5% 的GISTs发生在1型多发性神经纤维瘤综合征患者，并且大多发生在小肠，没有KIT突变。胃肠道间质瘤的治疗以手术及分子靶向治疗为主，而分子靶向治疗的突出疗效，使其成为实体瘤分子靶向治疗的代表。

GISTs的病理诊断思路^[1]　　　　

　　野生型GIST

　　注：KIT阳性不足以确诊为GISTs。

　　SDH基因亚单位缺失可鉴别无KIT和PDGFRA突变的GISTs。

GISTs中的基因改变　　　　

　　胃肠道间质瘤常起源于酪氨酸激酶受体编码基因KIT和PDGFRA突变。近80%的GISTs存在KIT突变，5%-10%存在PDGFRA突变，不存在此二者的为野生型GISTs。其它标记物包括CD34（70%）、SMA（25%）和desmin（<5%）。多数KIT突变位于跨膜区域的外显子11，此外还有外显子9、13和17。PDGFRA多数突变位于外显子18，此外，还有外显子12和14。KIT和PDGFRA突变类型不能常规用于预测疾病的临床表现，但可以用于判断晚期或转移性GISTs的分子靶向治疗疗效。

治疗GISTs的分子靶向药物　　　　　

　　分子靶向治疗适应症：①术前治疗，主要应用于明显有并发症风险的GISTs；②不可切除或转移性GISTs；③术后治疗，主要用于具有中危及高危复风险的患者。

　　1.甲磺酸伊马替尼

　　伊马替尼是最主要的GISTs分子靶向药物，是小分子的KIT酪氨酸激酶蛋白选择性抑制剂，作用靶点包括c-Ab1、Bcr- Ab1、PDGFRA和KIT等，能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。

　　当KIT外显子11突变时，90%的治疗患者获益；当外显子9突变时，50%的治疗患者获益；当病情进展时，治疗剂量从400mg增加至800mg，可能提高治疗疗效。大部分PDGFRA突变者使用伊马替尼疗效良好，而D842V例外。在无KIT及PDGFRA突变者中，伊马替尼获益率低。

　　术后具有高复发风险患者辅助用药时限为至少3年。伊马替尼的不良反应较轻微（1-2度），常见不良反应有水肿、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛、乏力、皮疹、皮肤潮红、头痛和腹痛，毒副反应可能随着时间的延长而减轻。其它不良反应包括血液毒性和肝功损害等。GISTs的分子靶向药物疗效评价应用Choi标准，即：治疗缓解标准为肿瘤长径缩小≥10%或CT值下降≥15%。

　　2.苹果酸舒尼替尼

　　舒尼替尼是多靶点TKI，应用于伊马替尼治疗病情进展后或不能耐受伊马替尼者。舒尼替尼的不良反应有手足综合症、甲减、心血管不良事件、血液毒性等，但严重不良反应发生率低。舒尼替尼用法为50mg/天，连续使用4周，停2周；或每日37.5mg，连续使用。

　　3.瑞戈非尼

　　瑞戈非尼可以抑制KIT、PDGFRA和VEGFR，应用于伊马替尼及舒尼替尼治疗病情进展后。瑞戈非尼用法为160mg/日，服用3周，停1周。主要不良反应有高血压，手足综合征和腹泻。

　　4.伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗进展后可以考虑索拉非尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和达沙替尼等，后者对D842V有效。

参考文献：

1.中国胃肠道间质瘤病理诊断共识，中华病理学杂志，2015,44（1）：3-8.

2.胃肠道间质瘤NCCN指南。