高血压合并高尿酸血症患者的管理

尿酸是嘌呤代谢的终末产物，。当体内的尿酸生成增多和(或)排泄减少时,血中尿酸含量增高。高尿酸血症（HUA）的诊断标准为：正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸>420μmol/L(7mg/dL)；女：血尿酸>360μmol/L(6mg/dL)。

 高血压是一个心血管综合征，在高血压患者的管理中，是否需要重视高尿酸血症的诊疗呢？

一、高血压和高血尿酸血症同是心血管疾病的危险因素

在一项我国的关于冠心病、脑卒中综合危险度评估及干预方案的研究课题中发现，相比年龄、体重指数（BMI）、血脂、糖尿病和吸烟等危险因素，血压与心血管事件风险的相关性更高，尤其当SBP在160mmHg以上，其相对危险值远高于其他危险因素。

而HUA可以增加心血管病死亡的风险。国外一项研究表明，无论男性、女性、白人还是黑人,其血尿酸水平与心血管病死亡率呈正相关，因缺血性心肌病死亡的患者其血尿酸水平最高。血尿酸每升高59.5μmolPL，冠心病死亡危险性增加48%。高尿酸血症是脑卒中事件独立的危险因素。一项对16项随机对照临床试验进行的荟萃分析，共纳入238,449例成人，对年龄、高血压、糖尿病、血脂等因素校正后， HUA使卒中发生的风险增加47%，使卒中死亡的风险增加26%。

 

   一般认为25-30%的高血压患者伴有HUA。我国农村的高血压合并HUA患者，经多元Logistic回归分析发现：男性的BMI、饮酒和应用利尿剂，女性的年龄、BMI、血脂异常、吸烟和应用降压药物是高尿酸血症的独立危险因素。

二、为什么高血压患者常合并HUA？

高血压通过对肾小球、肾小管的影响，使肾小球滤过率下降，尿酸排泄降低；同时通过对微血管影响，抑制肾小管分泌尿酸；加上某些长期不合理地使用利尿剂所造成的不良反应，综合作用进一步加重血尿酸增高。

    

在一项2280例健康男性持续21年观察的前瞻性研究中，尿酸水平越高，则发生高血压风险越大。另一项研究发现血尿酸水平每增加59.15μmolPL，发生高血压的相对危险度增加23%。

高尿酸血症与高血压互为因果、相互促进。生理浓度的血尿酸是细胞外环境中有效的抗氧化剂，清除人体中达60%的自由基。但高尿酸确是细胞内的促氧化剂，通过刺激肾素分泌激活RAS、诱导细胞的氧化应激、炎症反应等一系列机制，促进血压进一步升高。HUA还可使血管壁的 NO合成减少、水平下降，活性氧升高，产生血管炎症，促血管平滑肌细胞增生，并抑制内皮细胞生长（N Engl J Med,2008,359:1811-21)，最终加速冠心病和肾脏损伤的进展。

    

此外，HUA易与糖尿病、肥胖、高脂血症等代谢性疾病伴发。

三、高血压与高尿酸血症相互影响，进一步增加心、脑、肾事件风险

 

有研究表明，高血压的HUA患者与尿酸正常者相比，C-IMT、尿蛋白及超敏CRP均显著增加（均为P<0.05)，提示血尿酸水平升高会加重患者的动脉粥样硬化。130例新诊断的、未进行治疗的高血压患者中评价了血尿酸与靶器官损害(左心室肥厚、微量白蛋白尿)之间的关系，结果发现：合并高尿酸血症的患者与尿酸水平正常的患者相比，微量白蛋白尿和左心室肥厚的患病率均更高(分别为54.1% vs. 24.6%和70.5% vs. 42.0%)；平均尿酸水平与靶器官损害的数量之间存在显著的线性关系。

国内研究：一项共纳入622例临床疑诊冠心病住院患者的研究，其中高血压病合并高尿酸血症患者91例，单纯高血压病患者259例，单纯高尿酸血症患者77例，无高血压病及高尿酸血症患者235例。所有患者均行冠状动脉造影，采用Gensini评分方法对冠状动脉病变严重程度进行评分。结果各组的Gensini评分分别为：45.1、32.4、29.4和20.5。表明高血压合并高尿酸血症加重患者冠状动脉粥样硬化的病变程度。

Wannametheem研究提示HUA对冠心病的作用是基于与其他危险因子如高血压、代谢综合征、高胰岛素血症等的二次关联上发生的。

Liu等的一项新近研究中，选取了788例接受了冠脉造影但肾功能正常的受试患者，将其分成高尿酸血症组和血尿酸正常范围组，研究表明高尿酸血症组是患者发生急性肾损伤的高危因素，并且多部分患者需要肾脏替代治疗。

LIFE研究显示，氯沙坦在降压、降尿酸、降蛋白尿及逆转左室肥厚等方面的疗效，降低了心血管重点事件，其中氯沙坦的独特降低尿酸作用带来了29％的最终心脑血管的临床获益（Kidney Int 2004;65(3):1041-9.）。尿酸水平下降也给高血压肾病患者带来潜在获益。一项纳入178例高血压肾病患者的多中心前瞻性研究（Clin Exp Nephrol, 2013; 17: 549-553.）显示：研究结束时，降尿酸治疗组发生主要终点事件的比例为10.4%，低于没有接受降尿酸治疗的患者（18.9%），在校正了年龄、性别等多变量分析显示，降尿酸治疗可显著降低主要终点事件发生率66%（HR=0.342,P=0.0434）

四、高血压合并高尿酸血症患者的治疗方案

1. 高尿酸血症非药物治疗推荐：

提倡均衡饮食。限制每日总热量摄入、控制饮食中嘌呤含量，鼓励患者多食用新鲜蔬菜，适量食用豆类及豆制。多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在 1 500ml／d 以上，最好 >2000ml／d。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，如饮红酒宜适量。荟萃分析显示饮食治疗大约可以降低 10%-18%的血尿酸，或使血尿酸降低 70-90μmol／L。坚持运动，每日中等强度运动 30min 以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。

2. 药物治疗 

2.1降尿酸治疗的药物

分为促进尿酸排泄药物(苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮) 和抑制尿酸合成药物物(别嘌呤醇、非布司他) 。“中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识优先推荐使用具有促尿酸排泄作用的降压药，避免应用使血尿酸升高的药物。

2.2 降压药物

2.2.1 降压药物对尿酸盐阴离子转运体1的影响

已知尿酸的代谢过程包括滤过-重吸收-分泌-分泌后重吸收四个步骤，除了滤过不需要转运蛋白参与外，其余尿酸代谢过程均需要尿酸转运蛋白发挥作用，因此将尿酸转运蛋白分为重吸收蛋白和分泌蛋白两大类。尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)为尿酸转运蛋白，在肾皮质近曲小管上皮细胞管腔膜侧大量表达。URAT1基因突变会影响尿酸的重吸收过程，造成血尿酸水平的异常。

体外研究发现：氯沙坦、替米沙坦和苯溴马隆一样可以抑制URAT1对尿酸的摄取，但是体外研究的结果并不一定能反映到临床应用中。例如，虽然替米沙坦在体外有较强的抑制URAT1的作用，但是由于该药较少从尿中排泄，达不到有效抑制URAT1的浓度，而氯沙坦从尿中的排泄率为3.7%，所以在临床观察中只看见氯沙坦对血尿酸水平的降低。 

2.2.2 降压药物选择

“中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识”对于HUA合并高血压患者，优先考虑利尿剂以外的降压药物。

氯沙坦的主要活性代谢产物为EXP3174。单用氯沙坦50mg/天，可使血尿酸下降24-35 umol/L。阿利沙坦酯是我国自主研发的以EXP3174为活性产物的全新ARB，经胃肠道酯酶水解后生成EXP3174，无需经过CYP450代谢起效。阿利沙坦酯的三期临床研究显示，治疗12周后血尿酸下降24.2umol/L。

低剂量的噻嗪类利尿剂对血尿酸影响轻微。56例射血分数正常的轻至中度高血压合并2型糖尿病患者，分别使用吲达帕胺和氢氯噻嗪，治疗6个月后，吲达帕胺组血尿酸水平较基线反而下降4%，而氢氯噻嗪组血尿酸水平升高12%（American Heart Journal. published online 16 June 2014）。

当氯沙坦与利尿剂合用时，即可减轻利尿剂升高尿酸的副作用，达到增强疗效，减轻不良反应的用药目的。例如在两项研究中，氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg分别治疗12周和8周，患者的血尿酸水平仅上升12 umol/L或维持原有水平。另外一项研究中，1709例轻、中、重度高血压合并2型糖尿病的门诊患者，分别接受培哚普利 吲达帕胺（767例）和培哚普利/氨氯地平（942例）治疗6个月，尿酸水平分别较基线下降7.3%和7.2%。

总结：高血压和高尿酸血症是心血管疾病两大重要危险因素。高血压与高尿酸血症相互影响，进一步增加心、脑、肾事件风险。降压治疗同时降低血尿酸，可以使心血管终点事件风险下降；氯沙坦和阿利沙坦酯是优先选择的降压药物，与低剂量噻嗪类利尿剂合用时降压增强，不良反应减少。

转自： 鲁原心论坛