王浩（综述） 尚云晓（审校）
【摘要】 本文回顾了雾化吸入高渗盐水及肾上腺素在临床上治疗患儿毛细支气管炎的应用。对在不同实验中使用雾化吸入高渗盐水及肾上腺素同其他雾化吸入药物治疗毛细支气管炎的疗效进行比较分析，证实雾化吸入高渗盐水及肾上腺素各自在治疗毛细支气管炎时，疗效显著，提示在小剂量高渗盐水及肾上腺素各自雾化吸入及联合使用对于临床治疗毛细支气管炎患儿起到重要的作用。
【关键词】 毛细支气管炎，高渗盐水，肾上腺素，雾化吸入
急性毛细支气管炎是婴幼儿冬春季最常见的下呼吸道感染性疾病，大多数病例源于病毒感染，其中最主要的病原体就是呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV），但目前尚无有效的控制呼吸道合胞病毒的办法，对其治疗也还存有争议[1-2]。毛细支气管炎最为显著的病变位于直径75～300μm的细支气管。这种细支气管的炎症导致气道黏膜组织水肿和黏液分泌增加，促使了气道腔内厚黏液斑的形成；同时，由于炎症组织及脱落上皮细胞的溶解坏死，进一步加剧了小气道的堵塞。因此，通过有效的药物解除这些小气道的堵塞，可能会促进临床症状的改善。但至今对毛细支气管炎仍无特效治疗，利巴韦林雾化、支气管扩张剂、糖皮质激素等都曾被应用于治疗，但疗效仍有争议[3]。目前使用较多的支气管扩张药物如氨茶碱、受体激动剂等的临床疗效难以令人满意[4-7]。高渗盐水能减轻气道水肿，诱导痰排出，有利于改善毛细支气管炎患儿的喘憋症状，减少局部感染发生。肾上腺素可松弛支气管平滑肌，缓解支气管痉挛，减轻气道黏膜炎症水肿，还可扩张肺的小动脉肌层，改善肺部的通气血流比值。研究表明肾上腺素雾化吸入对治疗毛细支气管炎有效。本文就吸入高渗盐水及肾上腺素对毛细支气管炎的治疗研究进展作一综述。
1 高渗盐水雾化吸入治疗小儿喘息性疾病的药物机制
1.1浓度差作用。通过改变气道腔内局部的渗透压，在气管、支气管内形成高渗环境，使黏膜下的水分向管腔内流动[8]，既可快速湿化及稀释气管、支气管腔内痰液及炎症分泌物，使之易于排出，又对水肿的气道壁也起到一定的收敛作用[9]。
1.2脱水作用。作为高渗晶体溶液，利用其高渗性脱水作用，能够吸收黏膜下层的水分，可减轻气道黏膜下层及间质的水肿，减少炎性反应，管腔狭窄得以改善，通畅气道，则有利于改善毛细支气管炎喘憋症状。
1.3抗炎作用。有研究表明，高渗盐水具有抗炎作用，可改变气道局部渗透压，诱导中性粒细胞酪氨酸磷酸化，降低炎性损伤的重要终效应因子中性粒细胞弹力酶的表达，使弹性酶释放减少，抑制中性粒细胞的破裂和迁移[10,11]。
1.4清除作用。高渗盐水还可增加肺、气道的粘液清除能力[12]。
1.5酶抑制作用。高渗盐水可通过抑制多形核白细胞的活化，抑制促炎因子和酶的释放，减少脂质过氧化物的产生，从而对肺损伤有一定的修复作用[13]。
以上均可加速气道分泌物的排除并解除小气道的狭窄，从而缩短咳嗽、喘息的病程。高渗盐溶液对毛细支气管炎特定作用的病理生理机制还不清楚，有研究证实，在体外，正常的受试者和其他炎症性疾病，其可作用于呼吸道黏膜上皮，且有助于黏膜纤毛转运；在体内，高渗盐溶液能增强黏膜纤毛清除率。此外，高渗盐溶液在体外显示出比链道酶更强的黏液清除能力，并且安全，无不良反应[14]。
2 肾上腺素雾化吸入治疗小儿喘息性疾病的药物机理
肾上腺素可兴奋、肾上腺素能受体，受体激活可减轻气道黏膜水肿，减少支气管黏液分泌，使支气管黏膜血管收缩，水肿减轻，改善患儿的呼吸困难和喘息，降低肺部阻力，有利于改善通气[15]。受体激活能特异性兴奋平滑肌上的受体，可松弛支气管平滑肌，扩张支气管解除支气管痉挛，降低气道阻力，促进纤毛清除黏液，降低血管通透性，抑制肥大细胞、炎症细胞介导的炎症反应，迅速起到扩张支气管平滑肌，改善呼吸的作用[16]。二者具有协同作用。同时部分肾上腺素经呼吸道血管进入血循环，提高了心肌的兴奋性。使心肌收缩力增强，心率增快，心输出量增加，有利于肺及全身循环的改善[17]。
3 关于高渗盐水、肾上腺素在毛细支气管炎的临床运用
从病理生理上来看，毛细支气管炎是一种细支气管上皮的感染，继发黏膜下层和外膜的水肿，黏液分泌增加，细支气管周围单核细胞浸润和上皮细胞坏死。这些改变阻塞了小气道的气流。由于婴幼儿气道狭窄，纤毛运动差，咳嗽反射相对较弱，排异能力差，细小管腔因炎症分泌物增加，黏液水肿及平滑肌收缩而发生梗阻，最终导致毛细支气管阻塞。
吸入疗法是目前最常用的方法之一。吸入疗法作为一种给药方式已有2000多年的历史，人们认识到它的优点，可以直接把药物送至病变部位，也有200多年了。高渗盐水是指浓度≥3%的氯化钠溶液。研究显示雾化吸入高渗盐水可增加肺气道的黏液清除能力[18-19]。2002年，Sarrell等[20]首次将高渗盐水应用于毛细支气管炎患儿治疗，显示其疗效较好。2008年Zhang等[21]对高渗盐水治疗毛细支气管炎患儿的疗效进行系统评价，结果显示雾化吸入3%高渗盐水可显著降低住院时间和改善临床病情严重度评分。近2年内，许多学者认为高渗盐溶液从黏膜下层吸收水分，从理论上讲能逆转黏膜下层和外膜的水肿，相关的临床研究也日趋增多，是近年来雾化吸入治疗的主要进展之一[22]。
高渗盐溶液的浓度在高渗盐水的基础研究和临床研究中，常用的浓度有3%、4.1%、5%、7.2%、7.5%、10%和23.4%等。而在许多国内外研究中采用3%高渗盐水2 ml（浓氯化钠（10%NaCl）0.6ml+注射用水1.4ml，或0.06g盐（NaCl）+注射用水1.94ml）至4ml，间隔8 h雾化吸入直至出院[23]。同时高渗盐水雾化时间不宜过长，长时间高渗盐水雾化可导致患儿鼻腔黏膜干燥而出现不适症状，5～7 d即可。
目前对于肾上腺素雾化吸入治疗毛细支气管炎的剂量和频次并不明确[24]，国内外研究及公认均采用1:1000的浓度[25]。剂量报道则不一，多为0.1 ml/kg，最大量1 ml，加入生理盐水2ml，每日2～3次吸入；也有剂量为0.05 ml/kg加入到生理盐水2 ml中，间隔8 h雾化吸入；或直接给0.5 mg（肾上腺素临床应用规格1 mg：ml），加入到生理盐水2 ml中，间隔8 h雾化吸入。我们知道兴奋肾上腺素受体，会引起皮肤粘膜及内脏血管收缩，而冠脉血管扩张，心脏兴奋性升高，心肌收缩力增强，血压急速上升，心率增快。但大量研究表明吸入小剂量肾上腺素溶液后很快到达全肺，未发现有不良反应，这可能时由于在雾化过程中，吸收入血液循环的药量会损失而减少，同时在肝脏很快灭活，所以对心脏的不良反应明显降低[26]。
4 高渗盐水治疗毛细支气管炎的疗效
有研究对毛细支气管炎患儿进行雾化高渗盐水与生理盐水分析比较，结果显示高渗盐水组能缩短平均住院时间，并且降低临床严重度评分（包括呼吸频率、哮鸣音、三凹征及基本情况评分）[21,27-28]。而关于雾化高渗盐水能否降低毛细支气管炎患儿的住院率，以上研究不能得出结论，需要进一步的研究佐证。
有研究将84例毛细支气管炎患儿分为2组，对照组采用常规治疗，加用生理盐水雾化吸入；治疗组在常规治疗的同时，加用高渗盐水(0.9%氯化钠液2.5ml和10%浓氯化钠1.5ml)雾化吸入。结果治疗后两组临床症状、体征均明显改善，治疗组咳嗽、喘息、呼吸急促、三凹征、肺部喘鸣音消失时间及住院天数与对照组比较均明显缩短，总有效率高于对照组，差异均有统计学意义。结论为在常规治疗婴儿毛细毛细支气管炎同时加用高渗盐水雾化能较快缓解症状，增强疗效，缩短病程，并且安全、有效、简便[29]。
哥伦比亚大学维多利亚医院研究81例住院中重度毛支患者，对照组应用0.9%氯化钠溶液4ml，治疗组应用3%高渗盐水4 ml，均加用1 mg沙丁胺醇。高渗盐水治疗组较对照组住院率减低（18%VS27%），临床症状评分改善增加（4.7VS3.7），但两者均无显著统计学意义[30]。
以色列某研究中心儿科41例毛支患者中，两组分别应用4ml生理盐水及5%高渗盐水，均加用0.5 ml沙丁胺醇，门诊患者20 min内2次，住院患者日4次雾化吸入。结果为高渗盐水组住院住院率明显减低（62.2%VS92%，P<>P=0.027）；临床症状评分改善，但无明显统计学差异[31]。
5 肾上腺素治疗毛细支气管炎的疗效
有研究将100例毛支患儿平均分为2组，采用相同的基础治疗方法，包括吸氧、祛痰、抗生素、皮质类固醇激素等。肾上腺组加用肾上腺素0.05 mg/kg，沙丁胺醇组加用万托林0.25 ml，均每8 h雾化吸入1次，症状消失停药。结果肾上腺组喘憋、肺部哮鸣音及湿啰音消失时间和住院时间均短于沙丁胺醇组，且经治疗后肾上腺组的气道阻力明显低于万托林组，差异有统计学意义[32]。
将76例毛细支气管炎患儿随机分为两组，均采用基础治疗，观察组雾化吸入肾上腺素治疗，对照组雾化吸入糜蛋白酶加地塞米松，结果为雾化吸入肾上腺素组就症状、体征的持续时间及治愈率方面与对照组比较差异均有显著的意义，表明吸入肾上腺素治疗毛细支气管炎可缩短病程，改善症状，安全有效。
加拿大某多中心、双盲、安慰剂对照研究将800例门诊毛支患者随机分为4组，为肾上腺素+地塞米松组、肾上腺素组、地塞米松组及安慰剂对照组。7 d后观察结果第一组显著降低住院率，且无明显不良反应[33]。
而英国某儿科中心研究将75例毛支患儿随机分为肾上腺素2 ml及生理盐水2 ml组，2 h内间隔15 min吸入1次，观察临床症状缓解情况，前者改善率为50%（19/38），后者为38%（14/37）。肾上腺素组改善率较高，但无明显统计学差异[34]。
6 高渗盐水联合肾上腺素雾化吸入治疗毛细支气管炎
有报道吸入高渗盐水可以改变气道粘膜表面粘液的渗透压梯度或者刺激气道裸露的神经末梢，可能导致一部分患者反射性的气道平滑肌收缩而诱发哮喘加重，沙丁胺醇作为受体激动剂，通过扩张支气管避免了支气管痉挛的发生。基于高渗盐水联合沙丁胺醇吸入治疗毛细支气管炎疗效确切，不良反应少的较多研究[27,35]，而肾上腺素可同时兴奋、肾上腺素能受体，在了解了高渗盐水、肾上腺素各自的治疗毛细支气管炎的机制和疗效后，近年来有研究称两者联合雾化吸入效果更佳。
国内对两者联合应用报道较少，认为高渗盐水联合小剂量肾上腺素、异丙肾上腺素吸入治疗能够减轻毛细支气管炎患儿小气道的阻塞程度从而缓解临床症状，并改善其肺功能。国外有报道称两者联合雾化吸入可减少毛支患者的住院率，缩短住院时间[36-37]。Al-AnsariK等[38]还认为5%高渗盐水联合应用肾上腺素吸入在48h内可显著改善临床症状评分，且安全有效，监护期间生命体征及血氧饱和度均在正常范围。
7 展望
高渗氯化钠溶液使气道内水分增加，可降低气道内炎性递质的浓度，减轻气道上皮的损伤，软化气道黏液斑，因此能够诱导气道内分泌物得产生及排除，还够吸收黏膜下层的水分，减轻黏膜下层及间质的水肿。肾上腺素可兴奋、肾上腺素能受体，受体激活可减轻气道粘膜水肿，使支气管黏膜血管收缩，受体激活可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛，抑制肥大细胞介导的炎症反应。两者联合应用雾化吸入治疗毛细支气管炎可稀释痰液、湿化气道、抗炎，消除各自的不良反应发生，起效快，明显缩短疗程，疗效确切，临床应用前景广阔。
参考文献略
（资料来源于《国际儿科学杂志》 2014年 第41卷第3期 ）
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