今天我们来聊聊可以说是真正改变了生物医药领域竞争格局的专利——Cabilly专利。Cabilly专利是基因泰克获得的与抗体制造方法相关的一系列专利，这些专利不仅在保护基因泰克的重磅抗体药方面立下了汗马功劳，还帮助其收获了巨额的许可费，身经百战屹立不倒，并以超长的保护期成为了永远的传奇。
基因泰克教你发掘颠覆性技术的价值
“Cabilly”既不是某个专利，也不是专利保护的某个产品，而是一个人的姓氏。这个在生物医药专利江湖中响当当的名字叫做Shmuel Cabilly，是基因泰克公司一系列专利申请的主要发明人。“Cabilly”系列主要涉及三个保护抗体制造方法的“基础专利”，分别是：Cabilly I (US4816567，祖父)、Cabilly II (US6331415，儿子)和Cabilly III (US7923221，孙子)。其中，Cabilly II是Cabilly I的延续案，而Cabilly III又是Cabilly II的延续案。
这三个专利的最早优先权日都可以追溯到1983年4月8日，其中Cabilly I已于2006年3月届满失效，而Cabilly II和Cabilly III都要到2018年12月18日才到期。掐指一算，这个家族的专利统治江湖竟然长达35年之久。要问这是怎么做到的？说来话长，总而言之，需要天时、地利、人和。
不仅统治时间长，Cabilly专利们还为基因泰克赚取了高额的专利许可费，被许可人包括Abbott (Humira)、J&J (Remicade)、ImClone (Erbitux)、MedImmune (Synagis)等抗体药领域的几乎所有主要玩家。以2007年为例，仅Cabilly II这一个专利获得的许可费就高达2.56亿美元。这又是怎么做到的呢？请听TiPLab木桃君慢慢道来。
鉴于祖父Cabilly I已经寿终正寝，咱们就主要看看Cabilly II和Cabilly III具体保护的是什么。
Cabilly II中范围最宽的权利要求1长这个样子：
可以看到，Cabilly II保护一种在单一宿主细胞中生产免疫球蛋白或其片段的方法。所生产的免疫球蛋白或其片段至少需要包含重链和轻链的可变区。这个方法涉及两个步骤：(i)用编码重链可变区的DNA序列和编码轻链可变区的DNA序列一同转化该宿主细胞；和(ii)使这两个编码序列分别表达，从而在该宿主细胞中分别产生重链分子和轻链分子。因此，在相当长的时间内，进行重组抗体生产的主要厂家所采用的生产方法都会落在这个专利的范围内，所以都需要向基因泰克交许可费。
Cabilly III的保护范围与Cabilly II有部分重合，但是在一些关键特征上有所区别。Cabilly III中范围最宽的权利要求长这个样子：
可见，Cabilly III保护的是一种制备抗体重链或其片段以及抗体轻链或其片段的方法。所制备的抗体重链需要包含可变区和人恒定区序列。这个方法包括以下步骤：培养包含编码DNA序列的宿主细胞，以及从细胞培养物中回收抗体重链或其片段以及抗体轻链或其片段。因此，Cabilly III与Cabilly II的重要区别包括：1) Cabilly III还限定了所产生的抗体重链需要包含人恒定区序列； 2) Cabilly III不要求用两种编码DNA序列一同转化单一宿主细胞。
还需要指出的是，虽然Cabilly II和Cabilly III保护的是抗体的制备方法，但是在许多国家和地区，其范围也延及到由这些方法直接制备的抗体产品。换句话说，使用、销售、进口这些抗体产品也很有可能侵犯Cabilly专利们。
从上面的讨论可以看出，要判断某个抗体产品是否可能侵犯Cabilly II和Cabilly III的专利权，既要看这个抗体分子的结构是什么样子，又要看具体的生产过程和步骤是什么。接下来，TiPLab木桃君就从这两个方面盘点一下当今市场上常见的品种。
从1983年至今，重组抗体生产技术经历了日新月异的发展，现在可成药的抗体分子形式多种多样，那么，现在常见的抗体分子形式是否仍落在34年前申请的Cabilly专利的范围内呢？
下表对常见的抗体分子形式与Cabilly II及Cabilly III的关系进行了比较(*仅涉及字面侵权比对，不涉及等同原则判断) 。
稍微总结一下，从抗体分子结构的角度看：
1)仅包含重链可变区的纳米抗体或单域抗体，或者不包含可变区的Fc融合蛋白既不在Cabilly II的保护范围内，也不在Cabilly III的保护范围内；
2)不包含Fc区、或者仅包含非人Fc区的抗体分子，例如单链抗体、diabodies和鼠IgG抗体等仅在Cabilly II的保护范围内，而不在Cabilly III的保护范围内；
3)其它主流抗体分子形式，例如人IgG抗体、人源化IgG抗体、嵌合抗体、Fab或(Fab)2抗体等，都同时在Cabilly II和Cabilly III的保护范围内。
抗体的主流生产方法也有好几种， 下表挑选了几种方法与Cabilly II及Cabilly III进行比较，如下表所示。
可见，直接用杂交瘤生产抗体或者从动物分泌物中纯化抗体的方法基本上不在Cabilly II及Cabilly III的保护范围内，但是重组抗体的生产方法通常被Cabilly II或者Cabilly III涵盖。
从发明到产品商业化往往需要很长时间，对于颠覆性的技术而言通常更是如此。如何能够通过专利保护有效地发掘颠覆性技术的价值呢？这就需要对技术的发展方向和未来几十年可能的应用方式有前瞻性地洞见，也需要结合灵活的专利申请策略来尽可能延长专利的保护期。此外，所有重要的专利一定都会在某个阶段面对竞争对手的轮番挑战，而权利的稳定性倚仗的是高质量的专利申请文件。基因泰克的Cabilly专利给我们做了很好的示范。
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